Seis enzimas de la manzana de mayo que completan la vía de biosíntesis hacia el aglicón etoposídeo

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Ciencias de las plantas
• Biología sintética

Sus antecedentes:

• La podofilotoxina es un precursor natural del etoposido quimioterapéutico, pero su vía de biosíntesis no se comprende completamente.
• La etoposida es un medicamento de quimioterapia vital, y su precursor, la podofilotoxina, se obtiene de las plantas de manzana.
• La comprensión de toda la vía de biosíntesis es crucial para la producción eficiente y sostenible de etoposida y sus derivados.

Objetivo del estudio:

• Identificar y caracterizar nuevos genes involucrados en la vía de biosíntesis de las podofilotoxinas en Podophyllum hexandrum (mayapple).
• Reconstituir la vía de biosíntesis de la (-) - 4'-desmetilepipodofilotoxina, el precursor directo del etoposido, en un huésped heterólogo.
• Para permitir la producción sostenible de la aglicona etoposida, evitando la dependencia del cultivo de manzanas y las complejas modificaciones semisintéticas.

Principales métodos:

• Minería de transcriptomas en el podófilo hexandrum para identificar genes candidatos.
• Expresión génica combinatoria en *Nicotiana benthamiana* (tabaco) para probar la función enzimática
• Identificación de seis nuevas vías enzimáticas, incluida una dioxigenasa dependiente del oxoglutarato responsable de la formación del andamio de la ariltetralina.
• Coexpresión de diez genes (seis nuevos, cuatro previamente conocidos) para reconstituir la vía objetivo.

Principales resultados:

• Se identificaron seis enzimas nuevas en la vía de la podofilotoxina, incluida una dioxigenasa clave.
• La vía biosintética completa de la (-) - 4'- desmetilepipodofilotoxina se ha reconstituido con éxito en las plantas de tabaco.
• Esta reconstitución permite la producción de la aglicona etoposida, un potente inhibidor de la topoisomerasa, en un sistema heterólogo.

Conclusiones:

• El estudio aclara las etapas clave en la vía de biosíntesis de la podofilotoxina.
• La reconstitución exitosa de la vía en el tabaco ofrece un método sostenible y eficiente para producir la aglicona etoposida.
• Este avance evita la necesidad de cultivo de manzanas y modificaciones químicas complejas, lo que podría mejorar el acceso a terapias relacionadas con los etoposidos.