La secuenciación de todo el genoma identifica EN1 como un determinante de la densidad ósea y la fractura

Área de la Ciencia:

• Genética y genómica
• Biología ósea
• Investigación de la osteoporosis

Sus antecedentes:

• Los rasgos complejos y las enfermedades están influenciados por las variantes genéticas, pero la contribución de las variantes de baja frecuencia (1-5% MAF) y raras (≤1% MAF) sigue siendo en gran medida desconocida.
• La densidad mineral ósea (DMO) es altamente hereditaria y un predictor clave de fracturas osteoporóticas, con asociaciones previas vinculadas a variantes de codificación comunes y raras.
• Comprender la arquitectura genética de la DMO y el riesgo de fracturas es crucial para desarrollar estrategias efectivas de prevención y tratamiento.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevas variantes genéticas no codificantes con efectos sustanciales en la DMO y el riesgo de fracturas en una población general de ascendencia europea.
• Investigar el papel de las variantes raras y de baja frecuencia en la base genética de los rasgos complejos.
• Proporcionar una justificación para la utilización de la secuenciación de todo el genoma y métodos avanzados de imputación en estudios genéticos.

Principales métodos:

• Se utilizó la secuenciación de todo el genoma (UK10K), la secuenciación de todo el exoma, la imputación profunda utilizando paneles de referencia combinados y el genotipado de replicación de novo.
• Se analizaron grandes cohortes para asociaciones con DMO (n=53,236) y fracturas (n=508,253) en individuos de ascendencia europea.
• Se utilizaron modelos de ratón (En1 ((cre/flox)) para investigar las consecuencias funcionales de las variantes genéticas identificadas.

Principales resultados:

• Se identificó una variante no codificante de baja frecuencia cerca del gen EN1 (rs11692564(T), MAF=1,6%) con un efecto cuatro veces mayor en la DMO de la columna lumbar que las variantes comunes reportadas anteriormente.
• Esta variante EN1 se asoció con una disminución del riesgo de fracturas (OR=0,85).
• Se descubrió otra variante no codificante de baja frecuencia cerca de WNT16 (rs148771817 ((T), MAF=1,2%) con un efecto significativo en la DMO (tamaño del efecto=+0,41 s.d.). En el caso de los
• Se observó un exceso de señales de asociación de codificación perjudicial y variantes no codificantes conservadas, lo que sugiere su importancia.

Conclusiones:

• Las variantes no codificantes de baja frecuencia pueden ejercer grandes efectos sobre la DMO y el riesgo de fractura.
• Los hallazgos subrayan el valor de la secuenciación de todo el genoma y los paneles de referencia de imputación mejorados para diseccionar los fundamentos genéticos de rasgos complejos.
• Esta investigación contribuye a una comprensión más profunda de la arquitectura genética de la salud ósea y la osteoporosis.