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Updated: Apr 3, 2026
08:46
Implementation of In Vitro Drug Resistance Assays: Maximizing the Potential for Uncovering Clinically Relevant Resistance Mechanisms
Published on: December 9, 2015
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La plasticidad transcripcional promueve la resistencia primaria y adquirida a la inhibición de BET
Philipp Rathert1, Mareike Roth1, Tobias Neumann1
1Research Institute of Molecular Pathology (IMP), Vienna Biocenter (VBC), 1030 Vienna, Austria.
Nature
|September 15, 2015
Resumen
La señalización WNT impulsa la resistencia a los inhibidores BET en la leucemia mieloide aguda (LMA) mediante la restauración de la transcripción MYC. Este descubrimiento identifica a WNT como un biomarcador clave y objetivo terapéutico para superar la resistencia al tratamiento en la LMA.
Área de la Ciencia:
- En el campo de la oncología
- Biología molecular
- Genética del cáncer
Sus antecedentes:
- Los inhibidores de la bromodomaína y de la proteína extra terminal (BET) se dirigen a BRD4, un objetivo de adicción no oncogénico en la leucemia mieloide aguda (LMA).
- Los ensayos clínicos muestran actividad inhibidora de BET en tumores malignos hematológicos, pero los mecanismos de resistencia son poco conocidos.
- La identificación de los factores que contribuyen a la resistencia a BET es crucial para mejorar el tratamiento de la LMA.
Objetivo del estudio:
- Investigar los mecanismos de resistencia primaria y adquirida a los inhibidores de BET en la LMA.
- Identificar los actores moleculares clave y las vías implicadas en la resistencia al BET.
- Para validar la señalización WNT como un conductor y biomarcador de la resistencia a BET.
Principales métodos:
- Ekrán de RNAi centrado en la cromatina en un modelo de ratón con LMA impulsado por MLL-AF9;Nras(G12D).
- Análisis de perfiles dinámicos de transcripción en leucemias humanas y de ratón sensibles y resistentes.
- Secuenciación dinámica de la inmunoprecipitación de la cromatina y secuenciación de la región reguladora activa de auto-transcripción (STARR-seq) para perfilar paisajes reguladores.
Principales resultados:
- La supresión del complejo PRC2 promovió inesperadamente la resistencia al inhibidor BET en la LMA.
- La inhibición de BET reprime agudamente el MYC, pero las leucemias resistentes restauran rápidamente la transcripción del MYC.
- La activación y el reclutamiento de señales WNT compensan la pérdida de BRD4, la resistencia de conducción.
- Los estados resistentes a BET exhiben paisajes regulatorios remodelados con potenciadores de MYC activados que reclutan maquinaria WNT.
Conclusiones:
- La señalización de WNT se identifica como un motor y biomarcador potencial de la resistencia primaria y adquirida a BET en la leucemia.
- El recableado de los programas de transcripción, particularmente la restauración de MYC a través de la señalización WNT, es un mecanismo clave de la resistencia al inhibidor BET.
- La orientación de la señalización WNT puede superar la resistencia BET en la LMA y otros cánceres.
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