La inhibición de la quinasa mediadora activa aún más los genes asociados al superpotenciador en la LMA

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Biología del cáncer
• La genética

Sus antecedentes:

• Los súper potenciadores (SE) impulsan la expresión de genes clave en la identidad celular y la enfermedad.
• BRD4 y CDK7 son reguladores positivos conocidos de la transcripción SE.
• Los reguladores negativos de los genes asociados a SE siguen sin describirse en gran medida.

Objetivo del estudio:

• Identificar los reguladores negativos de los genes asociados a la SE en la leucemia mieloide aguda (LMA).
• Investigar el papel de las cinasas CDK8 y CDK19 asociadas al mediador en la LMA.
• Para evaluar el potencial terapéutico de dirigirse a estas quinasas.

Principales métodos:

• Se investigó la función de las cinasas mediadoras CDK8 y CDK19 en las células de LMA.
• Utilizó cortistatina A (CA), un inhibidor natural de las quinasas mediadoras.
• Se evaluaron los efectos del inhibidor de CA y BRD4 I-BET151 en la expresión génica asociada a SE y el crecimiento de células de LMA.
• Se examinó el impacto de la modulación de la expresión específica del factor de transcripción.

Principales resultados:

• Se encontró que CDK8 y CDK19 restringen la activación de genes clave asociados a SE en las células de LMA.
• La cortistatina A inhibe selectivamente las quinasas mediadoras, demostrando actividad antileucémica.
• El tratamiento con CA condujo a una regulación desproporcionada de los genes asociados con SE en las líneas celulares sensibles de LMA.
• Los factores de transcripción supresores de tumores y controladores de linaje (CEBPA, IRF8, IRF1, ETV6) regulados al alza por CA en la LMA.
• La inhibición de BRD4 también mostró actividad antileucémica, pero desreguló estos genes asociados a SE.
• La modulación de la expresión de estos factores de transcripción afectó el crecimiento celular de la LMA, lo que indica la sensibilidad a la dosis.

Conclusiones:

• Las quinasas mediadoras CDK8 y CDK19 actúan como reguladores negativos de la expresión génica asociada a SE en la LMA.
• La cortistatina A se dirige a estas quinasas, ofreciendo una estrategia terapéutica potencial para la LMA.
• La orientación a las quinasas mediadoras representa un nuevo enfoque para el tratamiento de la LMA mediante la modulación de la expresión génica impulsada por SE.