La iniciación alternativa de la transcripción conduce a la expresión de una nueva isoforma de ALK en el cáncer

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• Los mecanismos de activación de oncogenes más allá de las aberraciones genéticas no se comprenden bien.
• La linfoma kinasa anaplásica (ALK) es un oncogén conocido, pero sus vías de activación no están completamente aclaradas.

Objetivo del estudio:

• Identificar y caracterizar nuevos mecanismos de activación de oncogenes en el cáncer.
• Investigar el papel de una isoforma de ALK recién descubierta en el melanoma y otros cánceres.

Principales métodos:

• Análisis transcriptómico para identificar nuevas isoformas de ALK.
• Inmunoprecipitación de la cromatina para evaluar las marcas de transcripción activas (H3K4me3, ARN polimerasa II).
• Ensayos de proliferación celular in vitro y modelos de tumorigénesis in vivo en ratones.

Principales resultados:

• Se identificó una nueva isoforma de ALK, ALK(ATI), iniciada desde un sitio de iniciación de transcripción alternativo de novo en el intrón 19.
• ALK ((ATI)) se encontró en aproximadamente el 11% de los melanomas y esporádicamente en otros cánceres, pero no en los tejidos normales.
• La expresión de ALK ((ATI)) fue independiente de las aberraciones genéticas en el locus ALK y promovió la señalización oncogénica, la proliferación celular y la tumorigénesis.

Conclusiones:

• La iniciación de transcripción alternativa de novo representa un nuevo mecanismo para la activación de oncogenes en el cáncer.
• ALK ((ATI) es un objetivo terapéutico potencial, ya que su actividad puede ser suprimida por los inhibidores de ALK.
• La orientación hacia ALK ((ATI)) puede beneficiar a los pacientes con tumores que expresan ALK ((ATI)).