Estructura cristalina del dimero de la holoenzima de acetil-CoA de la levadura de 500 kDa

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología estructural
• Enzimología

Sus antecedentes:

• La acetil-CoA carboxilasa (ACC) es vital para el metabolismo de los ácidos grasos y un objetivo para el tratamiento de la diabetes y el cáncer.
• Saccharomyces cerevisiae ACC (ScACC) juega un papel clave en la producción de ácidos grasos de cadena muy larga y en el mantenimiento de la envoltura nuclear.
• Si bien los dominios de ACC y otras carboxilasas dependientes de la biotina son conocidos estructuralmente, la estructura de la holoenzima sigue siendo difícil de alcanzar.

Objetivo del estudio:

• Determinación de la estructura cristalina del dímero de la holoenzima Saccharomyces cerevisiae Acetyl-CoA carboxylase (ScACC) en su totalidad.
• Aclarar las bases estructurales del mecanismo catalítico y la regulación únicos de ScACC.
• Comprender las implicaciones estructurales para el descubrimiento de fármacos dirigidos al ACC.

Principales métodos:

• Cristalografía de rayos X
• Análisis de la estructura dimérica de la holoenzima de 500 kDa del ScACC
• Comparación con las estructuras de dominios individuales y enzimas relacionadas

Principales resultados:

• Se determinó la estructura cristalina del dimero holoenzimático ScACC de 500 kDa, revelando una arquitectura única distinta de otras carboxilasas dependientes de la biotina.
• La región central, que contiene cinco dominios, es crucial para el posicionamiento de los dominios catalíticos de la biotina carboxilasa (BC) y la carboxiltransferasa (CT).
• El dominio BC existe como un dímero en la holoenzima, a diferencia de su forma monomérica en aislamiento, explicando su inactividad catalítica sola y revelando mecanismos de inhibición.

Conclusiones:

• La estructura de la holoenzima ScACC determinada proporciona una visión sin precedentes de la función del ACC eucariota.
• Los hallazgos estructurales explican la inactividad catalítica del dominio BC aislado y elucidan los mecanismos de inhibición de ACC por soraphen A y fosforilación.
• Este trabajo sienta las bases para el diseño de fármacos basados en la estructura dirigidos al ACC para diversas enfermedades.