Aprender los determinantes de la secuencia de empalme alternativo de millones de secuencias aleatorias

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• La genética
• La bioinformática

Sus antecedentes:

• El empalme alternativo es un proceso clave en la expresión génica, generando diversas isoformas de proteínas a partir de un solo gen.
• La desregulación del empalme alternativo está implicada en numerosas enfermedades humanas, lo que pone de relieve la necesidad de mejores modelos predictivos.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar modelos computacionales mejorados para predecir patrones alternativos de empalme.
• Identificar los determinantes de la secuencia que regulan las decisiones alternativas de empalme.
• Obtener conocimientos mecanicistas sobre el proceso de empalme alternativo.

Principales métodos:

• Generación y secuenciación de alto rendimiento de más de dos millones de mini-genes sintéticos con subsecuencias degeneradas.
• Entrenamiento de modelos de aprendizaje automático en datos extensos de patrones de empalme.
• Análisis in silico de los efectos del motivo de secuencia en la selección del sitio de empalme.

Principales resultados:

• Se identificó que la gran mayoría de los motivos de la secuencia hexámica influyen significativamente en la selección del sitio de empalme.
• Efectos aditivos demostrados de múltiples motivos en lugar de interacciones cooperativas.
• Se descubrió que los motivos de empalme exhiben funciones reguladoras conservadas en diferentes modos de empalme (5', 3', exones de casete).

Conclusiones:

• Desarrolló modelos altamente predictivos para el empalme alternativo basados en determinantes de secuencia.
• Se estableció que los motivos de secuencia juegan un papel universal en el reconocimiento de exones alternativos.
• Los modelos validados empíricamente predicen con precisión el impacto de las variantes genéticas naturales en el empalme alternativo in vivo.