La neuropatía CMT2D está relacionada con la actividad de unión neomorfa de la glicil-tRNA sintetasa

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Las enfermedades de Charcot-Marie-Tooth (CMT) son neuropatías hereditarias comunes que carecen de tratamientos efectivos.
• La CMT tipo 2D (CMT2D) es el resultado de mutaciones dominantes en GARS, que codifica la ARN sintetasa de transferencia de glicilo (GlyRS), un gen esencial para la síntesis de proteínas.
• La vulnerabilidad selectiva de las neuronas motoras en CMT2D, a pesar de la expresión ubicua de GlyRS, ha sido mal entendida.

Objetivo del estudio:

• Esclarecer el mecanismo molecular por el cual las mutaciones GlyRS asociadas a CMT2D conducen a la degeneración selectiva de las neuronas motoras.
• Identificar las interacciones y vías moleculares específicas interrumpidas por el GlyRS mutado.

Principales métodos:

• Investigó la actividad de unión neomorfa del GlyRS mutado (GlyRS ((CMT2D)).
• Se analizó la interacción entre GlyRS ((CMT2D) y el receptor de la neuropilina 1 (Nrp1).
• Se evaluó el impacto de GlyRS ((CMT2D) en la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
• Se utilizaron modelos de ratón con manipulación genética de la expresión de Nrp1 y VEGF.

Principales resultados:

• Las mutaciones CMT2D inducen un cambio conformacional en GlyRS, que confiere actividad de unión neomorfa.
• GlyRS ((CMT2D) se une de manera aberrante a Nrp1, inhibiendo de manera competitiva la unión al VEGF.
• La reducción genética de Nrp1 exacerba los síntomas de CMT2D en ratones.
• La expresión mejorada de VEGF mejora la función motora en los modelos CMT2D.

Conclusiones:

• La patología selectiva en CMT2D está relacionada con la unión neomorfa de GlyRS ((CMT2D) a Nrp1, antagonizando la señalización VEGF.
• El eje de señalización VEGF-Nrp1 representa un objetivo terapéutico potencial para CMT2D.