La reprogramación dependiente de Yap de las células madre Lgr5 ((+) impulsa la regeneración intestinal y el cáncer

Área de la Ciencia:

• Biología celular
• Biología del desarrollo
• Biología del cáncer

Sus antecedentes:

• El epitelio intestinal se renueva constantemente, impulsado por las células madre intestinales Lgr5 (ISC) y Wnt en condiciones normales.
• Los mecanismos de regeneración de la ISC después de una lesión no se comprenden completamente.
• La vía de señalización de Hippo regula el crecimiento del tejido y es crucial para la regeneración.

Objetivo del estudio:

• Para investigar el papel de Yap, un efector aguas abajo de la vía Hippo, en la regeneración de células madre intestinales después de una lesión.
• Para aclarar los mecanismos moleculares por los cuales Yap influye en la reprogramación y regeneración de ISC.
• Para determinar el papel de Yap en el inicio y la progresión del cáncer de colon.

Principales métodos:

• Estudios en ratones expuestos a radiación ionizante.
• Análisis de los organoides con deficiencia de Yap y su respuesta a la epiregulina ligando de Egfr.
• Investigación del papel de Yap en el modelo de ratón Apc (Min) del cáncer de colon.
• Estudios in vivo de las primeras células iniciadoras de tumores mutantes Apc.

Principales resultados:

• Yap es crítico para la recuperación epitelial intestinal después de la lesión por radiación.
• Yap reprograma transitoriamente las Lgr5 ((+) ISC suprimiendo la señalización Wnt y promoviendo la activación de la vía Egf.
• La inactivación de Yap elimina los adenomas en el modelo de ratón Apc (Min) y es necesaria para la progresión celular que inicia el tumor.
• Yap suprime la diferenciación en células Paneth e induce un programa regenerativo que incluye la señalización Egfr en las células tumorales.

Conclusiones:

• Yap reprograma las Lgr5 ((+) ISCs en caso de lesión tisular inhibiendo el programa homeostático Wnt e induciendo un programa regenerativo con la señalización Egfr.
• La vía regenerativa de Yap es un factor clave para el inicio y la progresión del cáncer de colon.