El objetivo del Gatekeeper MET146 de C-Jun N-Terminal Kinase 3 induce un enlace halógeno/calcógeno bivalente

Área de la Ciencia:

• Química medicinal
• Biología estructural
• Química computacional

Sus antecedentes:

• c-Jun La quinasa N-terminal 3 (JNK3) es un objetivo para la intervención terapéutica.
• Los enlaces halógenos son cada vez más reconocidos como importantes interacciones no covalentes en el diseño molecular.
• El papel de los enlaces halógenos, en particular las interacciones X·S, en la modulación de las propiedades inhibidoras de la quinasa necesita una mayor exploración.

Objetivo del estudio:

• Investigar la aplicabilidad de los enlaces halógenos X·S en el diseño de inhibidores de JNK3.
• Comprender el impacto de la elección de halógenos en la afinidad y selectividad de los inhibidores.
• Explorar las bases estructurales de las interacciones observadas y los perfiles de selectividad.

Principales métodos:

• Química computacional (cálculos QM) para el análisis de la energía de interacción.
• Química sintética para crear una serie de inhibidores JNK3 basados en aminopirimidina.
• Técnicas biofísicas para medir la afinidad de unión.
• Cristalografía de rayos X para determinar la estructura co-cristalina de JNK3 con un inhibidor que contiene yodo.
• Mutagénesis dirigida al sitio para sondear las interacciones de los residuos de los gatekeepers.

Principales resultados:

• Se observó un estancamiento en la afinidad de unión para haluros más pesados (bromo, yodo) a pesar de los cálculos de QM favorables.
• La mutación del residuo guardián de JNK3 (MET146) reveló que los haluros más pesados influyen significativamente en la selectividad en todo el quínoma humano.
• La estructura cristalina mostró un enlace bivalente halógeno / calcógeno inusual que involucra al ligando, JNK3 y MET115.
• La repulsión de un enlace halógeno corto indujo flexibilidad local en MET146, impactando la unión.

Conclusiones:

• La elección de halógenos en el diseño del inhibidor puede ser crucial para lograr la selectividad, incluso sin aumentar la afinidad.
• La interacción bivalente observada y la flexibilidad inducida ofrecen un mecanismo para la selectividad de JNK3.
• Este estudio demuestra la utilidad de los enlaces halógenos X·S y los conocimientos estructurales para el diseño racional de fármacos dirigidos a las quinasas.