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Updated: Mar 28, 2026
In Vitro Three-Dimensional Sprouting Assay of Angiogenesis Using Mouse Embryonic Stem Cells for Vascular Disease Modeling and Drug Testing
Published on: May 11, 2021
La orientación hacia la polaridad frontal-posterior de las células endoteliales mediadas por NCK inhibe la
Alexandre Dubrac1, Gael Genet1, Roxana Ola1
1From Cardiovascular Research Center, Yale University School of Medicine, New Haven, CT (A.D., G.G., R.O., F.Z., J.H., J.Z., J.-L.T., A.E.); INSERM U1050, Collège de France, Center for Interdisciplinary Research in Biology (CIRB), Paris (L.P.-F., A.E.); Department of Neurology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT (J.-L.T.); Institut du Cerveau et de la Moelle, Inserm, Université Pierre et Marie Curie, Paris, France (J.-L.T.); Sorbonne Universités, UPMC Universités Paris 06, INSERM, UMR-S968, CNRS, UMR-7210, Institut de la Vision, France (A.C.); Departments of Cell Biology and Biomedical Engineering, Yale University, New Haven, CT (M.A.S.); and Department of Cellular and Molecular Physiology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT (A.E.).
Las proteínas adaptadoras Nck1 y 2 son cruciales para la polaridad y la migración de las células endoteliales durante la angiogénesis germinativa. Su ausencia interrumpe la formación de vasos sanguíneos en diversas condiciones, destacando su potencial terapéutico.
Área de la Ciencia:
- Biología celular
- Biología vascular
- La medicina molecular
Sus antecedentes:
- La angiogénesis germinativa impulsa el crecimiento de los vasos sanguíneos en los tejidos isquémicos, un proceso vital para condiciones como la degeneración macular húmeda y la cicatrización de heridas.
- La polaridad de las células endoteliales es esencial para la extensión del brote durante la angiogénesis.
- Las funciones de las proteínas adaptadoras Nck1 y 2 en la angiogénesis y la polaridad de las células endoteliales siguen siendo en gran medida desconocidas.
Objetivo del estudio:
- Investigar la función de Nck1 y 2 en la polaridad y la migración de las células endoteliales durante la angiogénesis germinativa.
- Para aclarar los mecanismos moleculares por los cuales los adaptadores Nck regulan la angiogénesis aguas abajo de VEGF-A y Slit2.
Principales métodos:
- Se utilizó la deleción inducible de Nck1/2 específica del endotelio en ratones.
- Defectos de angiogénesis evaluados en modelos de desarrollo retiniano y embrionario postnatal.
- Investigó la activación de Cdc42 y Pak2 en respuesta a VEGF-A y Slit2.
- Se examinó el papel de la unión de NCK a ROBO1 en la señalización de polaridad.
Principales resultados:
- La deleción específica endotelial de Nck1/2 afecta gravemente a la formación de brotes de vasos polarizados delantero y trasero y a la angiogénesis.
- La inactivación de Nck1/ 2 inhibió la polaridad de las células endoteliales al bloquear la activación de Cdc42 y Pak2 por VEGF-A y Slit2.
- La unión de NCK a ROBO1 fue esencial para la polaridad inducida por Slit2 y VEGF.
- Dirigirse a Nck1/ 2 inhibió selectivamente la migración de células endoteliales polarizadas, previniendo la neovascularización patológica y mejorando la cicatrización de heridas.
Conclusiones:
- Los adaptadores Nck1 / 2 son reguladores críticos de la polaridad frontal-posterior de las células endoteliales durante la angiogénesis de brote.
- Una nueva vía de señalización que involucra a NCK1/2, ROBO1/2 y VEGFR2 controla la polaridad de las células endoteliales en la angiogénesis.
- La inhibición de Nck1/ 2 presenta una estrategia terapéutica potencial para las enfermedades que implican angiogénesis patológica.
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