La competencia entre la metilación del ADN y los factores de transcripción determina la unión de NRF1

Área de la Ciencia:

• Epigenética y regulación genética
• Biología molecular
• La genómica

Sus antecedentes:

• Los factores de transcripción eucariotas (TF) controlan la actividad génica pero se unen solo a un subconjunto de sus motivos de ADN.
• La estructura de la cromatina puede limitar la accesibilidad de TF, pero el papel de los estados de cromatina en la dirección de la unión de TF no está claro.
• La metilación del ADN es una marca epigenética clave que influye en la función del genoma.

Objetivo del estudio:

• Investigar la contribución de la metilación del ADN a la unión restringida del factor de transcripción.
• Para entender cómo los estados de la cromatina, específicamente la metilación del ADN, instruyen la unión de TF en las células madre.

Principales métodos:

• Mapeo de los sitios hipersensibles a la DNasa-I en células madre murinas en condiciones con y sin metilación del ADN.
• Análisis del enriquecimiento del motivo TF en los sitios restringidos por la metilación.
• Evaluación de la dinámica de unión de NRF1 en respuesta a los cambios de metilación del ADN y las interacciones de TF.

Principales resultados:

• Los sitios restringidos por metilación se enriquecen para los motivos TF que contienen CpG, en particular para NRF1.
• El factor de transcripción NRF1 se une a miles de sitios adicionales en el genoma no metilado, aumentando la transcripción.
• La restauración de la actividad de la metiltransferasa del ADN conduce a la remetilación, superando la unión al NRF1.
• La eliminación de motivos vecinos o TFs causa hipermetilación local y pérdida de unión a NRF1, lo que indica la cooperatividad TF a través de la metilación del ADN.

Conclusiones:

• La metilación del ADN actúa como una barrera para la unión de TF, particularmente para los TF sensibles a la metilación como el NRF1.
• El enlace de los TF sensibles a la metilación del ADN puede requerir determinantes adicionales para inducir la hipometilación local.
• Existe un principio de cooperatividad donde la eliminación de la metilación por algunos factores permite la ocupación por otros, lo que explica la hipometilación de la región reguladora.