Bases estructurales de la inhibición de Nav1.7 por un antagonista de molécula pequeña selectivo de la isoforma

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Biología estructural
• La neurociencia
• Farmacología

Sus antecedentes:

• Los canales de sodio (Nav) regulados por voltaje son cruciales para la propagación del potencial de acción en las células excitables.
• Los canales nav son objetivos terapéuticos clave para los trastornos cardiovasculares y neurológicos, pero los inhibidores selectivos de isoformas son difíciles de diseñar debido a la alta homología de secuencia.
• El canal humano Nav1.7 está implicado en la percepción del dolor, lo que lo convierte en un objetivo farmacológico significativo.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una estrategia de ingeniería de proteínas para superar los desafíos en los estudios estructurales de los canales Nav.
• Determinar la estructura de alta resolución de un nuevo sitio receptor en el canal Nav1.7 humano unido a antagonistas selectivos de la isoforma.
• Para aclarar la base molecular de la detección de tensión y la inhibición para Nav1.7.

Principales métodos:

• Se empleó una estrategia de ingeniería de proteínas para facilitar la cristalización del canal Nav1.7.
• Estructuras cristalinas determinadas del canal Nav1.7 en complejo con nuevos antagonistas (por ejemplo, GX-936).
• Se analizaron las interacciones de unión y los determinantes estructurales de la selectividad de las isoformas.

Principales resultados:

• Se identificó un nuevo sitio receptor dentro del dominio IV del sensor de voltaje (VSD4) del canal Nav1.7.
• Se ha demostrado que los antagonistas se unen a la VSD4 activada, oponiéndose a su desactivación a través de un mecanismo de captura del sensor de tensión.
• Se reveló que los residuos específicos en las hélices S2 y S3, junto con los fosfolípidos de membrana, son críticos para la inhibición y la selectividad de Nav1.7.

Conclusiones:

• El estudio proporciona los primeros conocimientos estructurales sobre un nuevo sitio inhibidor en el canal Nav1.7.
• El mecanismo de captura del sensor de tensión ofrece un nuevo paradigma para la inhibición del canal Nav.
• Estos hallazgos establecen planos estructurales para el diseño de antagonistas Nav1.7 potentes y selectivos para el control del dolor.