Disfunción del aislante y activación oncogénica en gliomas mutantes IDH

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• La epigenética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Las mutaciones de ganancia de función en la isocitrato deshidrogenasa (IDH) definen las subclases clave del glioma.
• El IDH mutante produce 2-hidroxiglutarato, inhibiendo las hidroxilasas TET involucradas en la desmetilación del ADN.
• Los gliomas mutantes IDH presentan un fenotipo metilador de la isla CpG (G-CIMP), pero su papel funcional no está claro.

Objetivo del estudio:

• Investigar las consecuencias funcionales de la metilación alterada del ADN en gliomas mutantes IDH.
• Determinar el papel del factor de unión CCCTC (CTCF) en la gliomagénesis mutante de IDH.
• Aclarar los mecanismos por los que las mutaciones de IDH promueven la expresión génica aberrante y el desarrollo de gliomas.

Principales métodos:

• Análisis de los patrones de metilación del ADN en los sitios de unión de la cohesión y el CTCF en gliomas mutantes de IDH humanos.
• Evaluación de la unión a CTCF, la metilación del ADN y la expresión génica en las gliomasferas mutantes de IDH y de tipo salvaje.
• Utilizó la tecnología CRISPR-Cas9 para interrumpir los motivos CTCF en las gliomasferas de tipo salvaje IDH.

Principales resultados:

• Los gliomas mutantes IDH muestran hipermetilación en los sitios de unión al CTCF, reduciendo la unión al CTCF y alterando el aislamiento del dominio topológico.
• La pérdida de la unión de CTCF en los límites del dominio permite una interacción aberrante del potenciador con el oncogén PDGFRA.
• Los agentes desmetiladores restablecieron parcialmente la función aisladora y redujeron la regulación de PDGFRA en las gliomasferas mutantes de IDH.
• La alteración de los motivos de CTCF en las gliomasferas de tipo salvaje de IDH aumentó la regulación del PDGFRA y aumentó la proliferación.

Conclusiones:

• Las mutaciones de IDH promueven la gliomagénesis al interrumpir la topología cromosómica a través de alteraciones epigenéticas.
• El deterioro de la función del aislador CTCF conduce a una activación genética aberrante, específicamente del oncogén PDGFRA.
• Dirigirse a la desregulación epigenética ofrece una estrategia terapéutica potencial para los gliomas mutantes en IDH.