Parámetros estéricos y dinámicos que influyen en las adiciones ciclónicas in situ para formar inhibidores del triazol...

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología Química
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• La acetilcolinesterasa (AChE) posee sitios de unión de ligandos distintos: un centro activo en la base de la garganta y un sitio periférico en la entrada de la garganta.
• Estos sitios permiten que el AChE funcione como un microrreactor para la química de clic in situ.
• Trabajos anteriores establecieron AChE como una plantilla para sintetizar inhibidores de alta afinidad a través de reacciones de cicloadición.

Objetivo del estudio:

• Investigar las bases estructurales de la química de los clics in situ dentro de la AChE.
• Para correlacionar las dimensiones del inhibidor con la reactividad y explorar la aceleración en plantillas cristalinas.
• Comprender los cambios dinámicos de conformación de AChE durante la síntesis de inhibidores.

Principales métodos:

• Se emplearon procedimientos de inmersión de cristal para estudiar los complejos de inhibidores de AChE.
• Se utilizó la cristalografía de rayos X para resolver las estructuras de AChE con varios inhibidores y precursores a una resolución de 2,1-2,7 Å.
• El análisis de los datos estructurales se centró en los movimientos de la cadena lateral y los cambios conformacionales dentro de la garganta AChE.

Principales resultados:

• Las estructuras cristalinas revelaron que la formación de productos de sintriazol está asociada con reorganizaciones específicas de la cadena lateral dentro de la garganta AChE.
• Se observaron movimientos de His447 (sitio activo) y Tyr341 (boca de la garganta) tras la unión al inhibidor.
• Estos movimientos parecen guiar a AChE hacia un estado transitorio que favorece la formación de sintriazol.

Conclusiones:

• La interconversión dinámica de AChE entre las conformaciones es crucial para promover interacciones electrostáticas favorables.
• La alineación adecuada de los reactivos de alquina y azida, impulsada por la flexibilidad conformacional de AChE, es esencial para la reactividad productiva.
• Si bien se produce la unión de precursores, el acoplamiento de las fluctuaciones del campo eléctrico y la alineación del reactivo sigue siendo un paso probable que limita la velocidad de formación de triazol.