La actividad gradual de Foxo1 en las células Treg diferencia la inmunidad tumoral de la autoinmunidad espontánea

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología celular
• Investigación del cáncer

Sus antecedentes:

• Las células T (Treg) reguladoras que expresan Foxp3 son vitales para la auto tolerancia, pero pueden obstaculizar la inmunidad antitumoral.
• Las células Treg activadas (aTreg) en tejidos no linfoides tienen funciones distintas de las células Treg en reposo (rTreg), sin embargo, sus funciones y regulación no están claras.

Objetivo del estudio:

• Investigar la función de las células aTreg y explorar la posible manipulación de su generación.
• Aclarar el papel del factor de transcripción Foxo1 en la tolerancia inmune mediada por células aTreg y las respuestas antitumorales.

Principales métodos:

• Análisis comparativo de los fenotipos de células Treg (rTreg vs. aTreg) en tejidos linfoides y no linfoides.
• Investigación de la expresión, localización y fosforilación de Foxo1 en células Treg.
• Utilizando la expresión específica de células Treg de un mutante de Foxo1 insensible a Akt en modelos de ratón.
• Evaluar el impacto de la manipulación de Foxo1 en las poblaciones de células inmunes, las respuestas autoinmunes y el crecimiento tumoral.

Principales resultados:

• Se encontró que la inactivación de Foxo1 es esencial para la migración de células aTreg y la tolerancia inmune, en contraste con su papel supresor previamente conocido.
• La diferenciación de las células aTreg implicó la represión de los genes dependientes de Foxo1, la reducción de la expresión de Foxo1 y el aumento de la fosforilación de Akt.
• La expresión de un mutante de Foxo1 insensible a Akt en las células Treg interrumpió su orientación a los órganos no linfoides, lo que condujo a enfermedades autoinmunes mediadas por células T CD8 ((+).
• Las células Treg que se infiltran en el tumor mostraron una regulación a la baja sustancial de los genes diana de Foxo1.
• La expresión titulada del mutante de Foxo1 agotó selectivamente las células Treg asociadas al tumor, activó las células T efectoras CD8 y inhibió el crecimiento tumoral sin inducir autoinmunidad.

Conclusiones:

• La inactivación de Foxo1 es crítica para la migración de células aTreg, que suprime las respuestas de las células T CD8 y contribuye a la evasión inmune en los tumores.
• La vía de señalización de Foxo en las células Treg se puede modular para superar preferentemente la tolerancia inmune inducida por el tumor.
• Dirigirse a Foxo1 en las células Treg ofrece una estrategia terapéutica potencial para mejorar la inmunidad antitumoral.