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Updated: Mar 26, 2026
13:37
Split-and-pool Synthesis and Characterization of Peptide Tertiary Amide Library
Published on: June 20, 2014
19.0K
Es química orgánica. Aminación por liberación de deformación
Ryan Gianatassio1, Justin M Lopchuk1, Jie Wang1
1Department of Chemistry, The Scripps Research Institute, 10550 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92037, USA.
Science (New York, N.Y.)
|January 28, 2016
Resumen
Los químicos farmacéuticos ahora pueden agregar fácilmente anillos tensos como los biciclo[1.1.1]pentanos a los candidatos a fármacos. Este nuevo método de aminación de liberación de tensión diversifica las moléculas para el descubrimiento de fármacos y la bioconjugación.
Área de la Ciencia:
- Química medicinal
- Síntesis orgánica
- Biología Química
Sus antecedentes:
- El descubrimiento de fármacos modernos utiliza cada vez más sistemas de anillos tensos como nuevos andamios.
- La síntesis y la funcionalidad de estos anillos tensados (por ejemplo, biciclo[1.1.1]pentanos, azetidinas, ciclobutanos) presentan desafíos sintéticos significativos.
- Los métodos existentes para la introducción de sustitutos son a menudo ineficientes o de alcance limitado.
Objetivo del estudio:
- Desarrollar una estrategia general y eficiente para la funcionalización directa de los sistemas de anillos tensados.
- Para permitir la rápida diversificación de andamios de núcleo con deseables motivos de anillos pequeños y tensos.
- Proporcionar una herramienta versátil para la funcionalización en etapas avanzadas en el descubrimiento de fármacos y la bioconjugación.
Principales métodos:
- Aprovechar la energía potencial almacenada en enlaces C-C y C-N tensados dentro de sistemas de anillos pequeños.
- Utilizando aminas como nucleófilos para una nueva reacción de aminación por liberación de tensión.
- Aplicación del método desarrollado a una serie de sustratos y grupos funcionales.
Principales resultados:
- Demostró una estrategia general para la introducción de bioisósteros de anillo tensado en diversos andamios moleculares.
- Se aplicó con éxito la aminación de liberación de tensión tanto a las etapas tempranas como a las últimas de la síntesis orgánica.
- Demostró la utilidad del método en el etiquetado de péptidos y aplicaciones de bioconjugación.
Conclusiones:
- La aminación de liberación de deformación ofrece un enfoque poderoso y ampliamente aplicable para funcionalizar los sistemas de anillos tensados.
- Esta metodología mejora significativamente la capacidad de los químicos farmacéuticos para incorporar valiosos motivos de anillos tensados en fármacos candidatos.
- La técnica proporciona una plataforma versátil para la diversificación molecular, la modificación de péptidos y la bioconjugación.
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01:30Preparation of Amines: Alkylation of Ammonia and Amines
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Alkylation is one of the methods used to prepare amines. Direct alkylation of ammonia or a primary amine with an alkyl halide gives polyalkylated amines along with a quaternary ammonium salt through successive SN2 reactions. This process of making the quaternary salt through the direct alkylation method is called exhaustive alkylation.
Each alkylation step makes the nitrogen center more nucleophilic, which triggers successive alkylations until a quaternary ammonium salt is formed. Considering...
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01:38Preparation of Amines: Reductive Amination of Aldehydes and Ketones
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Carbonyl compounds and primary amines undergo reductive amination first to produce imines, followed by secondary amines in the same reaction mixture, using selective reducing agents like sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride. Reductive amination produces different degrees of substitution of amines depending on the starting amine substrate.
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02:27Preparation of Alkynes: Alkylation Reaction
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Introduction
Alkylation of terminal alkynes with primary alkyl halides in the presence of a strong base like sodium amide is one of the common methods for the synthesis of longer carbon-chain alkynes. For example, treatment of 1-propyne with sodium amide followed by reaction with ethyl bromide yields 2-pentyne.
Alkylation of terminal alkynes with primary alkyl halides in the presence of a strong base like sodium amide is one of the common methods for the synthesis of longer carbon-chain alkynes. For example, treatment of 1-propyne with sodium amide followed by reaction with ethyl bromide yields 2-pentyne.
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01:28Preparation of 1° Amines: Gabriel Synthesis
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Direct alkylation is not a suitable method for synthesizing amines because it produces polyalkylated products. Gabriel synthesis is the most preferred method to exclusively make primary amines. The method uses phthalimide, which contains a protected form of nitrogen that participates in alkylation only once to predominantly give primary amines.
Strong bases like NaOH or KOH deprotonate the phthalimide to form the corresponding anion, which acts as a nucleophile. Further, the anion attacks an...
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01:07Acid Halides to Amides: Aminolysis
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Aminolysis is a nucleophilic acyl substitution reaction, where ammonia or amines act as nucleophiles to give the substitution product. Acid halides react with ammonia, primary amines, and secondary amines to yield primary, secondary, and tertiary amides, respectively.
In the first step of the aminolysis mechanism, the amine attacks the carbonyl carbon of the acyl chloride to form a tetrahedral intermediate. In the second step, the carbonyl group is re-formed with the elimination of a chloride...
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01:26Preparation of 1° Amines: Hofmann and Curtius Rearrangement Mechanism
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The Hofmann and Curtius rearrangement reactions can be applied to synthesize primary amines from carboxylic acid derivatives such as amides and acyl azides. In the Hofmann rearrangement, a primary amide undergoes deprotonation in the presence of a base, followed by halogenation to generate an N-haloamide. A second proton abstraction produces a stabilized anionic species, which rearranges to an isocyanate intermediate via an alkyl group migration from the carbonyl carbon to the neighboring...
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