La inhibición de CLK2 mejora las características autistas asociadas con la deficiencia de SHANK3

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• La haploinsuficiencia de SHANK3 causa características neurológicas del síndrome de Phelan-McDermid (PMDS), incluido un alto riesgo de trastorno del espectro autista (TEA).
• Comprender los mecanismos moleculares posteriores a la deficiencia de SHANK3 es crucial para desarrollar terapias dirigidas.

Objetivo del estudio:

• Para identificar cambios moleculares en el fosfoproteoma de las neuronas con deficiencia de Shank-3.
• Para aclarar las vías de señalización afectadas por la deficiencia de SHANK3.
• Explorar objetivos terapéuticos potenciales para el TDPM y las TEA asociadas.

Principales métodos:

• Proteómica cuantitativa y sin prejuicios para analizar los fosfoproteomas neuronales.
• Investigó las funciones de la proteína quinasa B (PKB/Akt), el objetivo de los mamíferos del complejo de rapamicina 1 (mTORC1), la proteína fosfatasa 2A de serina/treonina (PP2A) y la quinasa similar a Cdc2 (CLK2).
• Utilizó manipulaciones farmacológicas y genéticas en modelos celulares y animales.

Principales resultados:

• Se observó una regulación a la baja de la señalización de Akt-mTORC1.
• Se identificó como un mecanismo clave el aumento de la fosforilación y la activación de la subunidad reguladora B56β de PP2A, impulsada por el aumento de los niveles de CLK2.
• La activación farmacológica/ genética de la inhibición de Akt o CLK2 mejoró los déficits sinápticos en las neuronas con deficiencia de Shank3 y en las células derivadas de pacientes.
• La inhibición de CLK2 restauró el comportamiento social en un modelo de ratón con deficiencia de Shank3.

Conclusiones:

• La deficiencia de SHANK3 conduce a una desregulación de la señalización de Akt-mTORC1 a través de la activación de PP2A mediada por CLK2.
• Dirigirse a CLK2 o activar Akt presenta una estrategia terapéutica prometedora para el SPM y el TEA.
• Este estudio proporciona nuevos conocimientos mecanicistas sobre los trastornos del desarrollo neurológico relacionados con SHANK3.