Diseño basado en la estructura y la función de los inhibidores selectivos del proteasoma de Plasmodium

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Parasitología
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• El proteosoma regula los procesos celulares vitales, lo que lo convierte en un objetivo para el tratamiento de patógenos.
• Los inhibidores del proteasoma muestran toxicidad contra el parásito de la malaria Plasmodium falciparum.
• Los inhibidores existentes carecen de selectividad, afectando tanto a los proteasomas del parásito como al huésped, lo que limita su uso terapéutico.

Objetivo del estudio:

• Definir la especificidad y las propiedades estructurales del sustrato del proteasoma de Plasmodium para el desarrollo selectivo de inhibidores.
• Identificar las diferencias entre las especificidades del proteosoma humano y el de Plasmodium falciparum.
• Desarrollar y validar los inhibidores selectivos del proteasoma para los parásitos como agentes contra la malaria.

Principales métodos:

• Perfiles de sustrato para comparar las especificidades de los proteasomas humanos y de Plasmodium.
• Diseño de inhibidores dirigidos a las preferencias de aminoácidos específicos de Plasmodium.
• Microscopía criolectrónica para determinar la estructura del proteosoma de Plasmodium unido a un inhibidor.
• Pruebas in vitro e in vivo de la eficacia y toxicidad de los inhibidores.

Principales resultados:

• Se identificaron distintas especificidades de sustrato entre los proteasomas humanos y de Plasmodium.
• Desarrolló inhibidores selectivos dirigidos a la subunidad β2 del proteasoma de Plasmodium.
• Determinó la estructura 3.6 Å cryo-EM del proteosoma de Plasmodium, revelando un sitio activo abierto β2.
• Se ha demostrado la inhibición sinérgica del crecimiento con la artemisinina y la atenuación del parásito in vivo sin toxicidad en el huésped.

Conclusiones:

• El proteosoma de Plasmodium es un objetivo de fármaco viable y selectivo para la malaria.
• Los inhibidores selectivos de parásitos muestran potencial como terapias antimaláricas de próxima generación.
• Los conocimientos estructurales sobre el proteosoma de Plasmodium facilitan el diseño racional de inhibidores.