Inhibición de la resistencia a múltiples fármacos de los hongos mediante la interrupción de una interacción...

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Química medicinal
• Micología

Sus antecedentes:

• Los activadores de transcripción regulan la expresión génica a través de coactivadores como el complejo Mediator.
• Los activadores de transcripción disfuncionales están vinculados a enfermedades, pero las terapias dirigidas están limitadas por la comprensión molecular.
• Candida glabrata, un patógeno fúngico en aumento, exhibe resistencia antifúngica a los azoles debido a mutaciones en el factor de transcripción Pdr1.

Objetivo del estudio:

• Para identificar los inhibidores de moléculas pequeñas de la interacción del dominio Pdr1-Gal11A KIX en Candida glabrata.
• Explorar la orientación de moléculas pequeñas de las interacciones complejas del mediador como estrategia terapéutica contra las infecciones fúngicas resistentes a los medicamentos.

Principales métodos:

• Pruebas bioquímicas secuenciales y de alto rendimiento in vivo para identificar inhibidores.
• Determinación de la estructura por resonancia magnética nuclear (RMN) del dominio KIX de Candida glabrata Gal11A.
• Pruebas in vitro y en modelos animales de la eficacia del compuesto de plomo contra C. glabrata resistente a los fármacos.

Principales resultados:

• Se identificó un compuesto de plomo, iKIX1, que inhibe la interacción del dominio Pdr1-Gal11A KIX.
• iKIX1 inhibe eficazmente la activación del gen dependiente de Pdr1 en C. glabrata.
• iKIX1 vuelve a sensibilizar a los C. glabrata resistentes a los azoles con antifúngicos en modelos animales in vitro e in vivo.
• La estructura de RMN aclaró el mecanismo molecular de la inhibición.

Conclusiones:

• La orientación de moléculas pequeñas a los sitios de unión del factor de transcripción dentro del complejo Mediator es una estrategia terapéutica factible para las enfermedades infecciosas fúngicas.
• iKIX1 demuestra potencial como un nuevo agente para superar la resistencia al azole en las infecciones por Candida glabrata.
• La comprensión de las interacciones moleculares de los activadores de transcripción y el mediador proporciona nuevas vías para el desarrollo de fármacos.