La deleción de MTAP confiere una mayor dependencia de la metiltransferasa de arginina PRMT5 en las células cancerosas

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Genómica del cáncer

Sus antecedentes:

• Las dependencias del cáncer pueden guiar las estrategias terapéuticas y la identificación de objetivos farmacológicos.
• La metiltioadenosina fosforilasa (MTAP) se pierde con frecuencia en los cánceres debido a su ubicación cerca del gen supresor de tumores CDKN2A.

Objetivo del estudio:

• Investigar las consecuencias funcionales de la pérdida de MTAP en el cáncer.
• Identificar las posibles vulnerabilidades terapéuticas asociadas con la deleción de MTAP.

Principales métodos:

• Perfiles genómicos de líneas celulares de cáncer.
• Caracterización funcional de las dependencias de las células cancerosas.
• Medición de los niveles intracelulares de metiltioadenosina (MTA).
• Análisis de la actividad enzimática de PRMT5.
• Evaluación de la viabilidad celular en respuesta a los inhibidores de MTA y PRMT5.

Principales resultados:

• La pérdida de MTAP conduce a una dependencia selectiva de la proteína arginina metiltransferasa 5 (PRMT5) y WDR77.
• Las células eliminadas por MTAP acumulan metiltioadenosina (MTA), que inhibe el PRMT5.
• Los inhibidores de MTA y PRMT5 perjudican preferentemente la viabilidad en las células cancerosas sin MTAP.

Conclusiones:

• PRMT5 es una vulnerabilidad terapéutica potencial en cánceres con deleción de MTAP.
• La alteración genómica común de la pérdida de MTAP crea una dependencia dirigida a PRMT5.