El sensor de aminoácidos GCN2 controla la inflamación intestinal inhibiendo la activación del inflamatorio

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología celular
• Gastroenterología

Sus antecedentes:

• La respuesta integrada al estrés (ISR) es crucial para la homeostasis celular, con la GCN2 quinasa mediando las respuestas al hambre de aminoácidos.
• El papel de la ISR y GCN2 en la inflamación intestinal sigue siendo incompleto.

Objetivo del estudio:

• Para investigar el papel de GCN2 en la regulación de la inflamación intestinal.
• Elucidar los mecanismos moleculares por los cuales GCN2 controla la activación del inflamatorio y las respuestas de las células T auxiliares 17.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de ratón Gcn2 con knockout (CD11c-Cre Gcn2 y Villin-Cre Gcn2).
• Se evaluó la activación del inflamatorio, la producción de IL-1β, los marcadores de autofagia (ATG5, ATG7) y las especies reactivas de oxígeno (ROS) en las células intestinales.
• Se administra bloqueo in vivo de las ROS y de la IL- 1β.

Principales resultados:

• La deleción de Gcn2 en las APC intestinales o las células epiteliales exacerbó la inflamación intestinal y las respuestas TH17.
• Esta exacerbación se relacionó con una mayor activación del inflamatorio, la producción de IL- 1β, la reducción de la autofagia y el aumento de la ROS.
• El bloqueo de ROS e IL- 1β mejoró la inflamación en ratones Gcn2
• El hambre aguda de aminoácidos suprimió la inflamación intestinal de una manera dependiente del GCN2.

Conclusiones:

• GCN2 actúa como un supresor crítico de la inflamación intestinal mediante la inhibición de la activación del inflamatorio.
• La vía GCN2-ISR acopla la detección de aminoácidos al control de la inmunidad intestinal a través de la modulación de la autofagia, ROS e IL-1β.
• Dirigirse a GCN2 o sus efectores aguas abajo puede ofrecer estrategias terapéuticas para las enfermedades inflamatorias intestinales.