C9orf72 es necesario para la correcta función de los macrófagos y las microglias en ratones

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Inmunología

Sus antecedentes:

• Las expansiones repetidas de hexanucleótidos en el gen C9orf72 son la causa genética principal de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal (DFT).
• La expresión reducida de C9orf72 en los portadores sugiere que un mecanismo de pérdida de función contribuye a la patogénesis de la enfermedad.

Objetivo del estudio:

• Investigar la función in vivo de C9orf72 y su papel en enfermedades neurodegenerativas.
• Para determinar si la pérdida de la función C9orf72 conduce a la enfermedad de las neuronas motoras u otras patologías.

Principales métodos:

• Generación y análisis de dos líneas independientes de ratones que carecen del ortólogo C9orf72 (3110043O21Rik).
• Evaluación del desarrollo normal, el envejecimiento y los fenotipos de la enfermedad en ratones C9orf72 nulos.
• Análisis de los patrones de expresión de C9orf72, en particular en las células mieloides.
• Investigación de la función lisosomal y las respuestas inmunes en los macrófagos y la microglía de ratones sin C9orf72.
• Comparación de la neuroinflamación en ratones C9orf72 con los tejidos de pacientes humanos con ELA.

Principales resultados:

• Los ratones sin C9orf72 se desarrollaron normalmente y no mostraron enfermedad de las neuronas motoras.
• Se observaron esplenomegalia y linfadenopatía progresivas, caracterizadas por la acumulación de células engordadas similares a los macrófagos.
• La expresión de C9orf72 fue más alta en las células mieloides.
• La pérdida de C9orf72 dio lugar a la acumulación lisosómica y a respuestas inmunes alteradas en los macrófagos y la microglía.
• Se detectó neuroinflamación relacionada con la edad en ratones sin C9orf72, similar a la observada en la ELA ligada a C9orf72, pero no en la ELA esporádica.

Conclusiones:

• C9orf72 es esencial para la función normal de las células mieloides.
• La alteración de la función microglial debida a la deficiencia de C9orf72 puede contribuir a la neurodegeneración en los portadores de la expansión de C9orf72.
• El estudio pone de manifiesto un potencial papel no neuronal de la célula autónoma de C9orf72 en la homeostasis inmune relevante para la patogénesis de la ELA y la FTD.