Las malformaciones cavernosas cerebrales surgen de la ganancia endotelial de la señalización MEKK3-KLF2/4

Área de la Ciencia:

• Biología vascular
• La genética
• Mecanismos moleculares de la enfermedad

Sus antecedentes:

• Las malformaciones cavernosas cerebrales (MCC) son defectos vasculares que causan accidentes cerebrovasculares y convulsiones.
• Las CCM resultan de la pérdida de KRIT1, CCM2 o PDCD10, formando un complejo adaptador.
• Se debaten los mecanismos moleculares precisos que impulsan la patogénesis de CCM, con roles propuestos para la señalización de Rho, SMAD, Wnt / β-catenina y la transición endotelial-mesenquimal (EndMT).

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la señalización MEKK3 en la patogénesis de CCM.
• Determinar la participación de los objetivos MEKK3 Klf2 y Klf4 en la formación de CCM.
• Explorar objetivos terapéuticos potenciales para la enfermedad de MCC.

Principales métodos:

• Utilizó un modelo de ratón neonatal de la enfermedad de CCM.
• Se analizó la expresión génica (Klf2, Klf4) y la actividad de la vía de señalización (Rho, SMAD, Wnt) en las células endoteliales de las lesiones de la MCC.
• Se realizó la eliminación del gen específico del endotelio de Map3k3 (Mekk3), Klf2 y Klf4 en ratones.
• Se examinaron las lesiones humanas de CCM para la expresión de KLF2/4 y se analizó el efecto de una mutación de CCM2 causante de la enfermedad en la interacción de MEKK3.

Principales resultados:

• Las lesiones tempranas de CCM en ratones mostraron una mayor expresión de los genes diana de MEKK3 Klf2 y Klf4, actividad Rho elevada y actividad de la proteasa ADAMTS.
• No se encontró evidencia de EndMT o aumento de la señalización SMAD/Wnt en la formación temprana de CCM.
• La deleción específica endotelial de Map3k3, Klf2 o Klf4 redujo significativamente la formación de lesiones CCM, normalizó la actividad Rho y evitó la letalidad.
• Las lesiones de la MCC humana mostraron un aumento de la expresión endotelial de KLF2 y KLF4.
• Una mutación patógena de CCM2 interrumpió la interacción de MEKK3 sin desestabilizar el complejo CCM.

Conclusiones:

• La ganancia de la señalización de MEKK3 y la subsiguiente activación de KLF2/4 en las células endoteliales son factores clave de la patogénesis de la MCC.
• La señalización EndMT, SMAD y Wnt no son mecanismos primarios en la formación temprana de CCM.
• La vía MEKK3-KLF2/4 representa un objetivo terapéutico prometedor para las malformaciones cavernosas cerebrales.