El complemento y la microglía median la pérdida temprana de sinapsis en modelos de ratón de Alzheimer

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Inmunología
• Patología

Sus antecedentes:

• La pérdida de sinapsis es una característica clave de la enfermedad de Alzheimer (EA), correlacionada con el deterioro cognitivo.
• La participación de la microglía y el sistema del complemento en la EA está típicamente relacionada con la neuroinflamación en etapa tardía.
• Los mecanismos precisos y el momento de la participación de la microglia y el complemento en la patogénesis temprana de la enfermedad de Alzheimer siguen sin estar claros.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel del complemento y la microglía en la mediación de la pérdida temprana de sinapsis en modelos de la enfermedad de Alzheimer.
• Determinar si la inhibición del complemento o de las vías microgliales puede prevenir el daño sináptico temprano en la EA.

Principales métodos:

• Usó modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer.
• Niveles evaluados de C1q y su asociación con las sinapsis.
• Se midió la actividad fagocítica microglial y la pérdida de sinapsis.
• Componentes inhibidos de la cascada del complemento (C1q, C3) y del receptor del complemento microglial CR3.
• Se evaluó el impacto de los oligómeros beta-amiloides (Aβ) solubles en las sinapsis y la potenciación a largo plazo.

Principales resultados:

• Se observaron niveles elevados de C1q en las sinapsis antes de la deposición de placa en modelos de ratón con AD.
• La inhibición de C1q, C3 o CR3 redujo significativamente la microglía fagocítica y la pérdida temprana de sinapsis.
• C1q fue esencial para los efectos perjudiciales de los oligómeros Aβ solubles en las sinapsis y la función del hipocampo.
• Se encontró que la microglia engloba el material sináptico de una manera dependiente de CR3 cuando se expone a oligómeros Aβ solubles.

Conclusiones:

• La cascada del complemento, iniciada por C1q, y la microglía juegan un papel crítico en la mediación de la pérdida temprana de sinapsis en la enfermedad de Alzheimer.
• Estas vías, normalmente involucradas en la poda sináptica durante el desarrollo, se activan de manera inapropiada en la EA.
• Dirigirse a la vía dependiente del complemento y a la CR3 microglial presenta una estrategia terapéutica potencial para prevenir el daño sináptico temprano en la EA.