La ARN polimerasa II regula la actividad de la topoisomerasa 1 para favorecer una transcripción eficiente

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• La genética
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• La topología del ADN es crucial para la replicación y la transcripción del ADN.
• La topoisomerasa 1 (TOP1) regula la topología del ADN mediante el manejo del superenrolamiento.
• La actividad de la ARN polimerasa II (RNAPII) está estrictamente regulada durante la iniciación y elongación de la transcripción.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el mecanismo por el cual la maquinaria de transcripción controla la actividad TOP1.
• Investigar el papel de BRD4 en la regulación de la actividad TOP1 durante la transcripción.
• Comprender cómo se gestiona la topología del ADN a lo largo del ciclo de transcripción.

Principales métodos:

• Secuenciación de la inmunoprecipitación de la cromatina (ChIP-seq) para mapear la ocupación de TOP1.
• Secuenciación de la topoisomerasa 1 (TOP1-seq) para mapear el TOP1 catalizador.
• Análisis de la fosforilación del dominio carboxilo (CTD) del RNAPII y de la actividad de la BRD4 quinasa.

Principales resultados:

• TOP1 se vuelve completamente activo en los promotores solo después de la pausa de liberación de RNAPII.
• La fosforilación de la actividad de la cinasa RNAPII CTD y BRD4 estimula la actividad y la procesividad de TOP1.
• La estimulación TOP1 mediada por BRD4 supera la tensión de torsión que se opone a la transcripción mientras se preserva el superenrolamiento negativo proximal del promotor.

Conclusiones:

• El mecanismo de transcripción controla directamente la actividad de TOP1 a través de la fosforilación de BRD4 y RNAPII.
• Esta acción coordinada asegura un alargamiento eficiente de la transcripción mientras se mantiene la topología reguladora del ADN.
• Los hallazgos ofrecen nuevas estrategias para atacar la expresión génica patológica.