La reparación por escisión de nucleótidos se ve afectada por la unión de los factores de transcripción al ADN

Área de la Ciencia:

• Genómica del cáncer
• Mecanismos de reparación del ADN
• Epigenética y regulación génica

Sus antecedentes:

• Las mutaciones somáticas impulsan la evolución del genoma del cáncer, con tasas de mutación que varían en todo el genoma.
• Los factores que influyen en las tasas de mutación local, más allá de la cromatina, la accesibilidad y el tiempo de replicación, siguen siendo en gran medida desconocidos.
• El papel de las proteínas de unión al ADN en la modulación de las tasas de mutación es un área que requiere más investigación.

Objetivo del estudio:

• Investigar la influencia de las proteínas de unión al ADN en las tasas de mutación somática local en el melanoma.
• Determinar el impacto de los sitios de unión del factor de transcripción y el ADN incrustado en el nucleosoma en la ocurrencia de la mutación.
• Para aclarar los mecanismos subyacentes de reparación del ADN afectados por las proteínas unidas al ADN.

Principales métodos:

• Análisis de las tasas de mutación somática en los genomas de melanoma.
• Se utilizaron datos de secuenciación de reparación por escisión (XR-seq) para evaluar la actividad de reparación del ADN.
• Comparación de las tasas de mutación en los sitios de unión a las proteínas frente a las regiones genómicas flanqueantes.

Principales resultados:

• Las tasas de mutación somática son significativamente elevadas en los sitios activos de unión al factor de transcripción y en el ADN incrustado en los nucleosomas.
• Estas altas tasas de mutación se correlacionan con una disminución de la actividad de reparación por escisión de nucleótidos (NER, por sus siglas en inglés) en estos sitios específicos.
• Se encontró que las proteínas unidas al ADN impiden la maquinaria NER, lo que lleva a un aumento de las mutaciones.

Conclusiones:

• Las proteínas unidas al ADN interfieren con la reparación por escisión de nucleótidos (NER), aumentando las tasas de mutación local.
• Este mecanismo contribuye a la evolución del genoma del cáncer y tiene implicaciones para identificar mutaciones impulsoras del cáncer.
• Comprender las interacciones proteína-ADN es crucial para comprender los procesos mutacionales en el cáncer.