Sitio de unión extrahélica de un antagonista del receptor del glucagón

Área de la Ciencia:

• Biología estructural
• Farmacología
• Endocrinología

Sus antecedentes:

• El glucagón es vital para la homeostasis de la glucosa, actuando a través del receptor de glucagón (GCGR).
• Los antagonistas de la GCGR son prometedores para el tratamiento de la diabetes tipo 2.
• Las estructuras anteriores de GCGR carecían de sitios de unión de ligando resueltos.

Objetivo del estudio:

• Determinar la estructura de alta resolución de la GCGR humana unida a un antagonista.
• Identificar el sitio de unión del ligando y comprender el mecanismo de antagonismo.
• Proporcionar una base estructural para el diseño de nuevos fármacos dirigidos al GCGR.

Principales métodos:

• Cristalografía de rayos X de GCGR humano en complejo con MK-0893 a una resolución de 2,5 Å.
• Mutagénesis dirigida al sitio para validar los residuos clave implicados en la unión al antagonista.

Principales resultados:

• El antagonista MK-0893 se une a un nuevo sitio alostérico fuera del haz 7TM, entre TM6 y TM7.
• La mutagenesis confirmó el papel de los residuos identificados en la unión de MK-0893.
• El mecanismo de unión sugiere la prevención de la activación del receptor inducida por el glucagón mediante la restricción del movimiento de TM6.

Conclusiones:

• Se ha identificado un nuevo sitio de unión alosterica para los antagonistas de GCGR.
• Este hallazgo avanza en la comprensión de los mecanismos de activación de los receptores acoplados a proteínas G de clase B.
• La estructura proporciona una base para el diseño de fármacos basado en la estructura para GCGR y receptores relacionados.