Acciones antidepresivas independientes de la inhibición por NMDAR de los metabolitos de la ketamina

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Farmacología
• La psiquiatría

Sus antecedentes:

• El trastorno depresivo mayor (TDM) afecta al 16% de la población mundial.
• Los antidepresivos monoaminérgicos actuales tienen un inicio lento y una eficacia limitada para muchos pacientes.
• La (R,S) ketamina ofrece efectos antidepresivos rápidos pero tiene efectos secundarios.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel del metabolismo de la (R,S) ketamina en sus efectos antidepresivos.
• Determinar el enantiómero específico de la hidroxinorketamina (HNK) responsable de las acciones antidepresivas.
• Para aclarar el mecanismo de acción de los efectos antidepresivos de HNK.

Principales métodos:

• Se ha investigado el metabolismo de la (R,S) ketamina en hidroxinorketamina (HNK).
• Se administró el enantiómero (2R,6R) -HNK a ratones para evaluar los efectos conductuales, electroencefalográficos, electrofisiológicos y celulares.
• Se examinó la participación de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDAR) y los receptores de ácido propiónico α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol (AMPAR).

Principales resultados:

• El metabolismo de (R,S) ketamina a HNK es esencial para sus propiedades antidepresivas.
• El enantiómero (2R,6R) -HNK demostró efectos antidepresivos en ratones.
• Las acciones antidepresivas de (2R, 6R) -HNK son independientes de la inhibición de NMDAR e incluyen la activación de AMPAR.
• El (2R,6R) -HNK carece de los efectos secundarios asociados con la ketamina.

Conclusiones:

• Los efectos antidepresivos de la (R,S) ketamina están mediados por su metabolito, HNK.
• El enantiómero (2R,6R) -HNK representa un nuevo objetivo terapéutico para la depresión.
• Este hallazgo abre caminos para desarrollar antidepresivos de próxima generación con acción rápida y mejores perfiles de seguridad.