El enlace nucleosómico altera el entorno de enlace del sustrato de la histona H3 lisina 36 metiltransferasa NSD2

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• Biología del cáncer

Sus antecedentes:

• La proteína de dominio SET de unión al receptor nuclear 2 (NSD2) es una histona metiltransferasa implicada en varios tipos de cáncer, incluido el mieloma múltiple.
• NSD2 cataliza la metilación de la histona H3 lisina 36 (H3K36) utilizando la S-adenosil-l-metionina (SAM) como donante de metilo.

Objetivo del estudio:

• Investigar los cambios estructurales y químicos de SAM al unirse a NSD2.
• Para aclarar el papel de la unión del nucleosoma en la modulación de la actividad enzimática NSD2.

Principales métodos:

• Los efectos de unión de isótopos de equilibrio se utilizaron para estudiar la cinética de unión de SAM.
• Se utilizaron cálculos de la teoría funcional de la densidad (DFT) para analizar las propiedades electrónicas y estéricas del complejo NSD2-SAM.

Principales resultados:

• El grupo metilo SAM experimenta restricción estérica cuando se une solo a NSD2.
• La unión del nucleosoma a NSD2 libera esta restricción estérica en el grupo metilo SAM.
• Se observaron alteraciones significativas en el entorno químico del SAM ligado a la enzima tras la interacción con los nucleosomas.

Conclusiones:

• La unión de los nucleosomas es un factor crítico en la regulación de la actividad enzimática de NSD2 mediante la alteración del sitio de unión de SAM.
• Estos hallazgos proporcionan información sobre el mecanismo de la metilación de H3K36 y su desregulación en el cáncer.
• Comprender estos mecanismos moleculares podría allanar el camino para las terapias dirigidas al cáncer.