El microambiente tumoral subyace a la resistencia adquirida a la inhibición del CSF-1R en los gliomas

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Inmunología
• Biología del cáncer

Sus antecedentes:

• Los macrófagos son cruciales en la progresión del glioblastoma multiforme (GBM).
• La orientación hacia el receptor del factor estimulante de colonias-1 (CSF-1R) es prometedora para el tratamiento de GBM en modelos preclínicos.
• Los mecanismos de resistencia a la inhibición del CSF-1R en GBM siguen siendo en gran medida inexplorados.

Objetivo del estudio:

• Investigar el surgimiento y los mecanismos de resistencia al bloqueo de la LCR-1R en GBM.
• Identificar estrategias terapéuticas para superar la resistencia al inhibidor del CSF-1R en el GBM.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos animales de glioblastoma multiforme (GBM).
• Inhibidores del receptor del factor 1 estimulante de colonias (CSF-1R) administrados y evaluación de la respuesta tumoral y la recurrencia.
• Las vías moleculares analizadas, incluida la señalización de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) y el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1R), en tumores recurrentes.
• Terapias de combinación probadas que incluyen inhibidores del CSF- 1R con inhibidores del IGF- 1R o PI3K.

Principales resultados:

• La inhibición sostenida del CSF-1R prolongó significativamente la supervivencia, pero condujo a la recurrencia del tumor en más del 50% de los ratones.
• Se encontró que la resistencia del tumor era impulsada por el microambiente del tumor, no por cambios intrínsecos en las células tumorales.
• La MGB recurrente exhibió una actividad elevada de la vía de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), impulsada por el factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1) derivado de los macrófagos y el receptor IGF-1 de las células tumorales (IGF-1R).
• El bloqueo combinado de IGF- 1R o PI3K con la inhibición de CSF- 1R mejoró notablemente la supervivencia general en tumores recurrentes.

Conclusiones:

• La resistencia mediada por el microambiente del tumor a los inhibidores del CSF-1R es un desafío significativo en GBM.
• Dirigirse a las vías IGF-1/IGF-1R y PI3K junto con la inhibición del CSF-1R ofrece una estrategia terapéutica prometedora para superar la resistencia en GBM.