Regulación de la amplitud circadiana a través de la degradación dirigida de FBXW7-REV-ERBα

Área de la Ciencia:

• Cronología
• Biología molecular
• Regulación del metabolismo

Sus antecedentes:

• Los defectos del ritmo circadiano afectan el sueño, el metabolismo y el cáncer.
• Los mecanismos que regulan la amplitud del reloj circadiano siguen siendo incompletamente entendidos.
• REV-ERBα es un componente central del brazo inhibidor del reloj circadiano.

Objetivo del estudio:

• Elucidar los mecanismos reguladores que controlan la amplitud de la transcripción génica circadiana.
• Identificar nuevos factores involucrados en la modificación y degradación post-traductora de REV-ERBα.
• Explorar las consecuencias fisiológicas de interrumpir la vía reguladora identificada.

Principales métodos:

• Pruebas de ubiquitinación y degradación para estudiar la estabilidad de REV-ERBα.
• Blotting occidental y inmunoprecipitación para detectar las interacciones de las proteínas.
• Inhibición farmacológica y alteración genética de FBXW7 y CDK1 in vivo.
• Análisis de la expresión génica circadiana y parámetros metabólicos en ratones FBXW7 knockout específicos del hígado.

Principales resultados:

• FBXW7 tiene como objetivo la ubiquitinación y degradación de REV-ERBα.
• La fosforilación mediada por CDK1 de REV-ERBα es esencial para el reconocimiento de FBXW7.
• FBXW7 alivia la represión mediada por REV-ERBα, mejorando la amplitud de transcripción del gen del reloj.
• La alteración hepática de FBXW7 altera la expresión génica del reloj central y perturba el metabolismo de la glucosa y los lípidos.

Conclusiones:

• La vía CDK1-FBXW7 representa un nuevo mecanismo para regular la amplitud del reloj circadiano mediante el control de la estabilidad de REV-ERBα.
• Esta vía proporciona un vínculo entre la regulación del ciclo celular y la transcripción circadiana.
• Dirigirse a CDK1 ofrece una estrategia potencial para manipular la amplitud circadiana y la homeostasis metabólica.