Enlace estructurado y no estructurado de una proteína intrínsecamente desordenada revelada por simulaciones atómicas

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología estructural
• Biología computacional

Sus antecedentes:

• Las proteínas intrínsecamente desordenadas (IDP) carecen de estructuras estables en solución, pero las obtienen al unirse a un socio.
• La comprensión del mecanismo de plegado y unión acoplado de los PDI es crucial para descifrar su función.
• La naturaleza del estado de transición (TS) en la vinculación de IDP sigue siendo un desafío importante tanto para los métodos experimentales como para los computacionales.

Objetivo del estudio:

• Investigar el panorama de energía libre del proceso de plegado y unión acoplado entre el factor de transcripción c-myb y la proteína de unión CREB (CBP).
• Aclarar el mecanismo de vinculación y caracterizar el estado de transición de este modelo de sistema IDP.
• Proporcionar la primera simulación de dinámica molecular atómica (DM) tomando muestras de la superficie de energía libre del plegamiento y la unión acoplados para los PDI.

Principales métodos:

• Se realizaron simulaciones de dinámica molecular sesgada atómica (DM) de un total de 15,6 microsegundos.
• Se utilizaron simulaciones de MD sesgadas para muestrear la superficie de energía libre de la interacción c-myb/CBP.
• Se realizaron simulaciones de MD de grano grueso tipo Go en varios modelos estructurados y no estructurados.

Principales resultados:

• El factor de transcripción c-myb se pliega rápidamente al unirse a la CBP, sin una única vía de unión definida.
• El proceso de unión puede proceder a través de estados de transición estructurados o no estructurados con probabilidades comparables.
• Las simulaciones de grano grueso sugieren que el plegado y la unión acoplados siguen un mecanismo de contacto nativo.

Conclusiones:

• Los hallazgos concilian las observaciones experimentales previamente dispares con respecto a los mecanismos de unión del IDP.
• Este estudio demuestra que las vías de unión del IDP son flexibles y pueden implicar múltiples tipos de estados de transición.
• Las simulaciones de MD atómicas presentadas ofrecen una visión sin precedentes de la dinámica del plegamiento y la unión acoplados en proteínas intrínsecamente desordenadas.