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La deficiencia de TTC39B estabiliza la LXR reduciendo tanto la aterosclerosis como la esteatohepatitis
- Joanne Hsieh 1, Masahiro Koseki 1,2, Matthew M Molusky 1, Emi Yakushiji 1, Ikuyo Ichi 3, Marit Westerterp 1, Jahangir Iqbal 4, Robin B Chan 5, Sandra Abramowicz 1, Liana Tascau 1, Shunichi Takiguchi 6,7, Shizuya Yamashita 2, Carrie L Welch 1, Gilbert Di Paolo 5, M Mahmood Hussain 4, Jay H Lefkowitch 5, Daniel J Rader 6,7, Alan R Tall 1
- Joanne Hsieh 1, Masahiro Koseki 1,2, Matthew M Molusky 1
- 1Division of Molecular Medicine, Department of Medicine, Columbia University, New York, New York 10032, USA.
- 2Cardiovascular Medicine, Osaka University Graduate School of Medicine, Suita, Osaka 565-0871, Japan.
- 3Faculty of Core Research, Ochanomizu University, Bunkyo- -ku, Tokyo 112-8610, Japan.
- 4Department of Cell Biology, State University of New York Health Science Center at Brooklyn (SUNY Downstate Medical Center), Brooklyn, New York 11203, USA.
- 5Department of Pathology and Cell Biology, Columbia University, New York, New York 10032, USA.
- 6Department of Genetics, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia 19104, USA.
- 7Department of Medicine, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia 19104, USA.
- 0Division of Molecular Medicine, Department of Medicine, Columbia University, New York, New York 10032, USA.
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Resumen
Este resumen es generado por máquina.La proteína del dominio de repetición del tetratricopéptido 39B (T39) promueve la degradación del receptor X del hígado (LXR). La inhibición de T39 protege contra la esteatohepatitis y la aterosclerosis mediante la preservación de la actividad LXR.
Área De La Ciencia
- Enfermedades metabólicas
- Biología molecular
- La genética
Sus Antecedentes
- La esteatohepatitis es una enfermedad hepática prevalente sin terapias disponibles.
- El receptor X hepático (LXR) tiene propiedades benéficas de eliminación del colesterol y antiinflamatorias, pero sus agonistas pueden inducir el hígado graso.
- Comprender los mecanismos celulares de la esteatohepatitis es crucial para el desarrollo de tratamientos.
Objetivo Del Estudio
- Investigar el papel de la proteína del dominio de repetición del tetratricopéptido 39B (Ttc39b, T39) en la regulación del receptor X del hígado (LXR).
- Determinar el potencial terapéutico de la T39 para la esteatohepatitis y la aterosclerosis.
Principales Métodos
- Se utilizaron modelos de ratón nocaut (T39-), deficiencia de T39 específica de los hepatocitos, Ldlr-/-) T39-/-)
- Se le administraron varias dietas que incluían alto contenido de grasa/colesterol/sal biliar y dietas de tipo occidental.
- Se analizaron los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), la proteína LXR y el ARNm, la expresión génica hepática y los marcadores de aterosclerosis.
Principales Resultados
- La deficiencia de T39 aumentó el colesterol HDL y protegió contra la esteatohepatitis inducida por la dieta y la muerte en ratones.
- La deficiencia de T39 redujo el hígado graso, disminuyó la lipoproteína de baja densidad (LDL) y mejoró la aterosclerosis en ratones Ldlr-/-) T39.
- La deficiencia de T39 preservó la proteína LXR hepática, lo que condujo a un aumento de la eliminación de colesterol y a una reducción de la lipogénesis.
Conclusiones
- La proteína de dominio de repetición del tetratricopéptido 39B (T39) promueve la ubiquitinación y degradación de la LXR.
- La inhibición de T39 preserva la actividad LXR, ofreciendo una estrategia terapéutica potencial para la esteatohepatitis y la aterosclerosis.
- La orientación a T39 puede abordar simultáneamente las complicaciones metabólicas y cardiovasculares.
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