La deficiencia de TTC39B estabiliza la LXR reduciendo tanto la aterosclerosis como la esteatohepatitis

Área de la Ciencia:

• Enfermedades metabólicas
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• La esteatohepatitis es una enfermedad hepática prevalente sin terapias disponibles.
• El receptor X hepático (LXR) tiene propiedades benéficas de eliminación del colesterol y antiinflamatorias, pero sus agonistas pueden inducir el hígado graso.
• Comprender los mecanismos celulares de la esteatohepatitis es crucial para el desarrollo de tratamientos.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la proteína del dominio de repetición del tetratricopéptido 39B (Ttc39b, T39) en la regulación del receptor X del hígado (LXR).
• Determinar el potencial terapéutico de la T39 para la esteatohepatitis y la aterosclerosis.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de ratón nocaut (T39-), deficiencia de T39 específica de los hepatocitos, Ldlr-/-) T39-/-)
• Se le administraron varias dietas que incluían alto contenido de grasa/colesterol/sal biliar y dietas de tipo occidental.
• Se analizaron los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), la proteína LXR y el ARNm, la expresión génica hepática y los marcadores de aterosclerosis.

Principales resultados:

• La deficiencia de T39 aumentó el colesterol HDL y protegió contra la esteatohepatitis inducida por la dieta y la muerte en ratones.
• La deficiencia de T39 redujo el hígado graso, disminuyó la lipoproteína de baja densidad (LDL) y mejoró la aterosclerosis en ratones Ldlr-/-) T39.
• La deficiencia de T39 preservó la proteína LXR hepática, lo que condujo a un aumento de la eliminación de colesterol y a una reducción de la lipogénesis.

Conclusiones:

• La proteína de dominio de repetición del tetratricopéptido 39B (T39) promueve la ubiquitinación y degradación de la LXR.
• La inhibición de T39 preserva la actividad LXR, ofreciendo una estrategia terapéutica potencial para la esteatohepatitis y la aterosclerosis.
• La orientación a T39 puede abordar simultáneamente las complicaciones metabólicas y cardiovasculares.