Una pantalla CRISPR define una vía de procesamiento de péptidos de señal requerida por los flavivirus

Área de la Ciencia:

• Virología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• Los flavivirus causan cargas significativas para la salud mundial sin tratamientos antivirales disponibles.
• Comprender las interacciones huésped-patógeno es clave para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.

Objetivo del estudio:

• Identificar los genes del huésped esenciales para la replicación del flavivirus utilizando una pantalla CRISPR/Cas9 de todo el genoma.
• Investigar el papel de los factores del huésped identificados en el ciclo de vida del flavivirus.

Principales métodos:

• Cribado CRISPR/Cas9 de todo el genoma para identificar los factores de dependencia del huésped.
• Validación de genes candidatos involucrados en las funciones del retículo endoplasmático.
• Análisis del procesamiento de proteínas virales y la secreción de partículas.

Principales resultados:

• Se validaron nueve genes humanos esenciales para la infectividad de los flavivirus, involucrados principalmente en las funciones del retículo endoplasmático.
• Las proteínas del complejo de peptidasa de señal (SPCS), particularmente SPCS1, son críticas para la escisión de las proteínas estructurales de los flavivirus (prM y E) y la secreción de partículas virales.
• La pérdida de SPCS1 redujo significativamente la infección en múltiples virus Flaviviridae (Nilo Occidental, Dengue, Zika, fiebre amarilla, encefalitis japonesa, hepatitis C), pero no en otras familias de virus.
• La dependencia de SPCS1 se evitó mediante la alteración de las secuencias de proteínas líderes virales, lo que indica una dependencia específica de esta vía huésped.

Conclusiones:

• Los flavivirus exhiben una dependencia única en la vía de procesamiento de péptidos de señal mediada por SPCS1.
• SPCS1 y proteínas relacionadas son objetivos farmacológicos potenciales para terapias antivirales de amplio espectro contra los flavivirus.