Polimorfismo estructural de las fibrillas beta-amiloides del Alzheimer controladas por un interruptor E22: un estudio...

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La bioquímica
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por la formación de fibrillas amiloide-β (Aβ).
• Se observa un polimorfismo de fibrillas Aβ, pero su base en la secuencia de aminoácidos no está clara.
• La mutación E22G (Ártico) está vinculada a la enfermedad de Alzheimer familiar y afecta a la formación de fibrillas.

Objetivo del estudio:

• Investigar la estructura, la dinámica, la hidratación y la morfología de las fibrillas E22G Aβ40 del Ártico.
• Para comparar las fibrillas E22G Aβ40 del Ártico con las de tipo silvestre y las de Osaka E22Δ Aβ40.
• Determinar la base de la secuencia intrínseca para el polimorfismo de las fibrillas Aβ.

Principales métodos:

• Espectroscopia de RMN en estado sólido utilizando péptidos Aβ40 sintéticos etiquetados con (13) C, (15) N.
• Análisis de los desplazamientos químicos de RMN y de los contactos entre residuos de los espectros de correlación 2D.
• Medición de los parámetros de orden dipolar de (13) C-(1) H, los tiempos de relajación de la rejilla de espín del marco giratorio (1) H y la difusión de espín de agua a proteína.

Principales resultados:

• Las fibrillas E22G Aβ40 del Ártico exhiben un polimorfismo estructural significativo con al menos cuatro conjuntos de desplazamientos químicos de RMN.
• Las fibrillas de tipo salvaje y Osaka E22Δ Aβ40 muestran un conjunto único o predominante de cambios químicos.
• Un conformador ártico importante muestra similitud estructural con el tipo salvaje Aβ42; la dinámica y la hidratación difieren sustancialmente entre las variantes.

Conclusiones:

• El polimorfismo estructural de las fibrillas amiloide-β es intrínseco a la secuencia E22G Aβ40 del Ártico.
• Las interacciones electrostáticas en la secuencia de péptidos Aβ son críticas para el plegamiento de las fibrillas.
• La estructura de las fibrillas influye en la toxicidad neuronal y la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.