La estabilidad de la bifurcación de la replicación confiere quimiorresistencia en las células deficientes de BRCA

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Investigación del cáncer
• La genética

Sus antecedentes:

• Las células deficientes en los genes Brca1 y Brca2 muestran deterioro de la reparación de la recombinación homóloga de las rupturas de doble cadena de ADN.
• Esta deficiencia conduce a una hipersensibilidad a los agentes que dañan el ADN, como el cisplatino y los inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP).

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel protector del PTIP (una proteína dentro del complejo MLL3/4) en las células deficientes en Brca1/2.
• Aclarar los mecanismos subyacentes por los cuales la deficiencia de PTIP confiere resistencia a los agentes que dañan el ADN.

Principales métodos:

• Análisis de las células deficientes en Brca1/2 con y sin PTIP.
• Evaluación de la actividad de recombinación homóloga en las rupturas de doble cadena de ADN.
• Investigación del reclutamiento de la nucleasa MRE11 en las bifurcaciones de replicación estancadas.
• Evaluación de la degradación de la cadena de ADN naciente.
• Estudio de la resistencia a los fármacos en las células tumorales con deficiencia de Brca2.

Principales resultados:

• La pérdida de PTIP protege a las células deficientes de Brca1/ 2 del daño del ADN y rescata la letalidad en las células madre embrionarias deficientes de Brca2.
• La deficiencia de PTIP no restablece la recombinación homóloga, sino que inhibe el reclutamiento de MRE11 en las bifurcaciones de replicación estancadas.
• La inhibición del reclutamiento de MRE11 protege las cadenas de ADN nacientes de la degradación, confiriendo resistencia.
• La protección de la bifurcación de replicación se asocia con la resistencia a los inhibidores de la PARP y al cisplatino en las células tumorales con deficiencia de Brca2.

Conclusiones:

• El PTIP juega un papel crucial en la protección de las células con deficiencia de Brca1/ 2 contra el daño del ADN a través de la protección de la bifurcación de replicación, no de la reparación de la recombinación homóloga.
• La adquisición de resistencia a los agentes quimioterapéuticos en los tumores con deficiencia de Brca2 puede ocurrir a través de mecanismos de protección de bifurcación de replicación.
• La interrupción de varias proteínas, incluidas PARP1 y CHD4, converge en la protección de la bifurcación de replicación, destacando las vías complejas de resistencia a los medicamentos.