La normalización del equilibrio redox de NAD+ como terapia para la insuficiencia cardíaca

Área de la Ciencia:

• Cardiología
• Biología mitocondrial
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• La disfunción mitocondrial es un factor clave en el desarrollo de la insuficiencia cardíaca.
• Actualmente, no existen terapias para abordar la disfunción mitocondrial directamente.
• La acetilación de proteínas y la proporción de nicotinamida adenina dinucleótido (NADH / NAD +) son reguladores críticos de la función mitocondrial.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la acetilación de proteínas y la relación NADH/NAD+ en la insuficiencia cardíaca.
• Determinar las consecuencias funcionales de los sitios específicos de acetilación de proteínas.
• Evaluar el potencial terapéutico de la normalización de la acetilación de las proteínas mitocondriales.

Principales métodos:

• Se evaluó la relación NADH/NAD+ y la acetilación de proteínas en corazones fallidos de humanos y ratones.
• Se han realizado análisis del proteoma y del acetiloma.
• Utilizado acoplamiento molecular, mutagénesis y ensayos de absorción de calcio.
• Intervenciones terapéuticas probadas mediante la expansión de la reserva de NAD+.

Principales resultados:

• Los corazones fallidos de humanos y ratones muestran un aumento de la relación NADH / NAD + y la hiperacetilización de proteínas.
• El aumento de los niveles de NAD+ redujo la hiperacetilización, la hipertrofia cardíaca y mejoró la función cardíaca.
• La hiperacetilación de las proteínas lanzadera deterioró el transporte de NADH, causando deficiencia de energía.
• La acetilación de los componentes del complejo de ATP sintasa promovió la transición de permeabilidad mitocondrial y la apertura de los poros.

Conclusiones:

• La hiperacetilización de proteínas mitocondriales, impulsada por el desequilibrio redox de NAD+, contribuye a la insuficiencia cardíaca a través de dos mecanismos.
• La normalización del desequilibrio NADH / NAD + muestra beneficios terapéuticos significativos en modelos preclínicos de insuficiencia cardíaca.
• Las estrategias farmacológicas para aumentar los precursores de NAD+ son factibles y tienen un alto potencial de traducción para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.