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Spt4 regula selectivamente la expresión de las transcripciones mutantes de sentido y antisenso de C9orf72
- Nicholas J Kramer 1, Yari Carlomagno 2, Yong-Jie Zhang 2, Sandra Almeida 3, Casey N Cook 2, Tania F Gendron 2, Mercedes Prudencio 2, Marka Van Blitterswijk 2, Veronique Belzil 2, Julien Couthouis 4, Joseph West Paul 4, Lindsey D Goodman 5, Lillian Daughrity 2, Jeannie Chew 2, Aliesha Garrett 2, Luc Pregent 2, Karen Jansen-West 2, Lilia J Tabassian 2, Rosa Rademakers 2, Kevin Boylan 6, Neill R Graff-Radford 6, Keith A Josephs 7, Joseph E Parisi 7, David S Knopman 7, Ronald C Petersen 7, Bradley F Boeve 7, Ning Deng 4, Yanan Feng 4, Tzu-Hao Cheng 8, Dennis W Dickson 2, Stanley N Cohen 4, Nancy M Bonini 5, Christopher D Link 9, Fen-Biao Gao 3, Leonard Petrucelli 10, Aaron D Gitler 11
- 1Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA. Neurosciences Graduate Program, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA.
- 2Department of Neuroscience, Mayo Clinic, Jacksonville, FL, USA.
- 3Department of Neurology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA.
- 4Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA.
- 5Department of Biology and Neuroscience Graduate Program, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA.
- 6Department of Neurology, Mayo Clinic, Jacksonville, FL, USA.
- 7Department of Neurology, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA.
- 8Institute of Biochemistry and Molecular Biology, National Yang-Ming University, Taipei, Taiwan, Republic of China.
- 9Department of Integrative Physiology, University of Colorado, Boulder, CO, USA.
- 10Department of Neuroscience, Mayo Clinic, Jacksonville, FL, USA. agitler@stanford.edu petrucelli.leonard@mayo.edu.
- 11Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA. agitler@stanford.edu petrucelli.leonard@mayo.edu.
- 0Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA. Neurosciences Graduate Program, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA.
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Resumen
Este resumen es generado por máquina.La orientación de la proteína Spt4 redujo efectivamente la producción de ARN y proteínas tóxicas en la demencia frontotemporal / esclerosis lateral amiotrófica asociada a C9orf72, ofreciendo una estrategia terapéutica prometedora.
Área De La Ciencia
- La neurociencia
- La genética
- Biología molecular
Sus Antecedentes
- La esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontotemporal (c9FTD/ALS) están vinculadas a repeticiones de hexanucleótidos expandidos en el gen C9orf72.
- Las estrategias terapéuticas actuales se centran en apuntar a los ARN de repetición expandidos, pero se complican por la transcripción bidireccional.
Objetivo Del Estudio
- Investigar un nuevo enfoque terapéutico dirigido al factor de alargamiento de transcripción Spt4.
- Evaluar la eficacia de la inhibición de Spt4 en la reducción de las características patológicas de la ELA.
Principales Métodos
- Orientación selectiva del factor de alargamiento de la transcripción Spt4.
- Evaluar el impacto en las transcripciones de ARN expandido de sentido y antisenso.
- Medición de la producción de proteínas de repetición de dipeptídeos (DPR).
- Evaluar la neurodegeneración en modelos animales.
- Destrucción del ortólogo humano de Spt4 (SUPT4H1) en células derivadas de pacientes.
Principales Resultados
- La orientación de Spt4 disminuyó significativamente las transcripciones de ARN expandido de sentido y antisenso.
- Se redujo la producción de productos de repetición de dipeptídeos traducidos (DPR).
- La neurodegeneración se mitigó en modelos animales.
- La destrucción de SUPT4H1 en las células del paciente reduce de manera similar los focos de ARN y las proteínas DPR.
Conclusiones
- La orientación terapéutica de Spt4 ofrece una estrategia unificada para reducir las transcripciones patológicas sensoriales y antisensoriales en c9FTD/ALS.
- Este enfoque simplifica el tratamiento en comparación con las repeticiones de sentido y antisenso por separado.
- La inhibición de Spt4 presenta una vía terapéutica prometedora para c9FTD/ALS.
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