Spt4 regula selectivamente la expresión de las transcripciones mutantes de sentido y antisenso de C9orf72

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontotemporal (c9FTD/ALS) están vinculadas a repeticiones de hexanucleótidos expandidos en el gen C9orf72.
• Las estrategias terapéuticas actuales se centran en apuntar a los ARN de repetición expandidos, pero se complican por la transcripción bidireccional.

Objetivo del estudio:

• Investigar un nuevo enfoque terapéutico dirigido al factor de alargamiento de transcripción Spt4.
• Evaluar la eficacia de la inhibición de Spt4 en la reducción de las características patológicas de la ELA.

Principales métodos:

• Orientación selectiva del factor de alargamiento de la transcripción Spt4.
• Evaluar el impacto en las transcripciones de ARN expandido de sentido y antisenso.
• Medición de la producción de proteínas de repetición de dipeptídeos (DPR).
• Evaluar la neurodegeneración en modelos animales.
• Destrucción del ortólogo humano de Spt4 (SUPT4H1) en células derivadas de pacientes.

Principales resultados:

• La orientación de Spt4 disminuyó significativamente las transcripciones de ARN expandido de sentido y antisenso.
• Se redujo la producción de productos de repetición de dipeptídeos traducidos (DPR).
• La neurodegeneración se mitigó en modelos animales.
• La destrucción de SUPT4H1 en las células del paciente reduce de manera similar los focos de ARN y las proteínas DPR.

Conclusiones:

• La orientación terapéutica de Spt4 ofrece una estrategia unificada para reducir las transcripciones patológicas sensoriales y antisensoriales en c9FTD/ALS.
• Este enfoque simplifica el tratamiento en comparación con las repeticiones de sentido y antisenso por separado.
• La inhibición de Spt4 presenta una vía terapéutica prometedora para c9FTD/ALS.