La deubiquitinasa OTULIN es un regulador negativo esencial de la inflamación y la autoinmunidad

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• Las cadenas de ubiquitina vinculadas a la metionina-1 (M1) son reguladores cruciales de las respuestas inmunes, incluida la señalización NF-κB, la homeostasis inmune y las respuestas a las infecciones.
• El papel de los reguladores negativos, específicamente las deubiquitinasas dirigidas a las cadenas ligadas a M1, in vivo no se comprende bien.
• OTULIN (proteína similar a la N-acetilglucosamina transferasa ligada a O) es una deubiquitinasa específica para las cadenas ligadas a M1.

Objetivo del estudio:

• Investigar la función in vivo de OTULIN como regulador negativo de las cadenas de ubiquitina ligadas a M1.
• Para aclarar el papel de OTULIN en la prevención de la inflamación sistémica y el mantenimiento de la homeostasis inmune.
• Caracterizar las consecuencias de la deficiencia de OTULIN en humanos y modelos de ratón.

Principales métodos:

• Análisis de un paciente humano con una mutación hipomórfica homocigótica de OTULIN.
• Generación y análisis de cuatro modelos independientes de ratón con deficiencia de OTULIN.
• Investigación de los efectos específicos del tipo celular de la deficiencia de OTULIN en las células inmunes (células mieloides, B y T).
• Evaluación de la activación de NF-κB, la producción de citoquinas y la acumulación de la cadena de poliubiquitina.
• Evaluación de la eficacia terapéutica de los anticuerpos neutralizantes del TNF en pacientes y modelos de ratón.

Principales resultados:

• OTULIN es esencial para prevenir la inflamación sistémica asociada al TNF en humanos y ratones.
• Una mutación humana de OTULIN causa el síndrome autoinflamatorio relacionado con OTULIN (ORAS), una condición potencialmente fatal.
• La deficiencia de OTULIN en las células mieloides conduce a la acumulación de poliubiquitina ligada a M1, la activación espontánea de NF-κB y la sobreproducción de citoquinas.
• La deficiencia de OTULIN en las células B y T produce una regulación a la baja de la señalización de la poliubiquitina M1 a través de la degradación LUBAC.
• La terapia anti-TNF mejora la inflamación en pacientes con ORAS y rescata los fenotipos del ratón.

Conclusiones:

• OTULIN es crítico para contener la inflamación espontánea que pone en peligro la vida.
• OTULIN juega un papel vital en el mantenimiento de la homeostasis inmune mediante la regulación de las cadenas de ubiquitina ligadas a M1.
• La orientación al TNF ofrece una estrategia terapéutica potencial para el síndrome autoinflamatorio relacionado con OTULIN.