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La hipoxia tumoral causa hipermetilación del ADN mediante la reducción de la actividad TET
- Bernard Thienpont 1,2, Jessica Steinbacher 3, Hui Zhao 1,2, Flora D'Anna 1,2, Anna Kuchnio 1,4, Athanasios Ploumakis 5, Bart Ghesquière 1, Laurien Van Dyck 1,2, Bram Boeckx 1,2, Luc Schoonjans 1,4, Els Hermans 6, Frederic Amant 6, Vessela N Kristensen 7, Kian Peng Koh 8, Massimiliano Mazzone 1,9, Mathew Coleman 5, Thomas Carell 3, Peter Carmeliet 1,4, Diether Lambrechts 1,2
- Bernard Thienpont 1,2, Jessica Steinbacher 3, Hui Zhao 1,2
- 1Vesalius Research Center, VIB, Leuven, Belgium.
- 2Laboratory of Translational Genetics, Department of Oncology, KU Leuven, Leuven, Belgium.
- 3Department für Chemie und Pharmazie, Ludwig-Maximilians-Universität, München, Germany.
- 4Laboratory of Angiogenesis and Vascular Metabolism, Department of Oncology, KU Leuven, Leuven, Belgium.
- 5Institute of Cancer and Genomic Sciences, University of Birmingham, Birmingham, UK.
- 6Gynecologic Oncology, University Hospitals Leuven, Department of Oncology, KU Leuven, Leuven, Belgium.
- 7Department of Genetics, Institute for Cancer Research, Oslo University Hospital Radiumhospitalet, Oslo, Norway.
- 8Department of Development and Regeneration, and Stem Cell Institute Leuven, KU Leuven, Leuven, Belgium.
- 9Laboratory of Molecular Oncology and Angiogenesis, Department of Oncology, KU Leuven, Leuven, Belgium.
- 0Vesalius Research Center, VIB, Leuven, Belgium.
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Resumen
Este resumen es generado por máquina.La hipoxia tumoral, o el bajo nivel de oxígeno, reduce la actividad de las enzimas de translocación diez- once (TET), lo que lleva a un aumento de la hipermetilación del ADN. Este cambio epigenético impulsado por la hipoxia promueve el crecimiento de las células cancerosas y puede representar hasta la mitad de todos los eventos de hipermetilación.
Área De La Ciencia
- La epigenética
- Biología del cáncer
- Oncología molecular
Sus Antecedentes
- La hipermetilación de los genes supresores de tumores los silencia, ayudando a la proliferación de las células cancerosas.
- Los mecanismos que impulsan la hipermetilación generalizada del promotor en el cáncer aún no se comprenden por completo.
- La hipoxia tumoral es una característica común de los tumores sólidos, asociada con un mal pronóstico.
Objetivo Del Estudio
- Investigar el impacto de la hipoxia tumoral en los patrones de metilación del ADN.
- Determinar el papel de las enzimas de translocación diez-once (TET) dependientes del oxígeno en la hipermetilación inducida por hipoxia.
- Para aclarar la contribución de la hipoxia al silenciamiento del gen supresor del tumor en el cáncer.
Principales Métodos
- Actividad evaluada de la enzima TET en células cancerosas humanas y de ratón bajo diferentes condiciones de oxígeno (hipóxia versus normoxia).
- Se midieron los niveles de metilación del ADN en promotores genéticos in vitro y en tejidos tumorales de pacientes y modelos de ratón.
- Se investigó la relación entre la hipoxia, la actividad TET, la metilación del ADN y las características del tumor.
Principales Resultados
- La hipoxia tumoral reduce directamente la actividad de las enzimas TET dependientes del oxígeno, independientemente de la expresión de TET o de los cambios metabólicos.
- La reducción de la actividad TET bajo hipoxia conduce a un aumento de la hipermetilación del ADN en los promotores de genes.
- Los promotores del gen supresor tumoral están significativamente más metilados en los tejidos tumorales hipóxicos de los pacientes.
- La hipermetilación inducida por la hipoxia confiere una ventaja de crecimiento selectivo a las células cancerosas, lo que podría explicar hasta el 50% de los eventos de hipermetilación observados.
Conclusiones
- La hipoxia tumoral es un regulador crítico de la metilación del ADN a través de la inhibición de la actividad de la enzima TET.
- La hipermetilación inducida por la hipoxia de los genes supresores de tumores contribuye a la progresión del cáncer y puede representar un objetivo terapéutico.
- El restablecimiento de la oxigenación tumoral puede revertir las alteraciones epigenéticas inducidas por la hipoxia y suprimir el crecimiento tumoral.
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