La hipoxia tumoral causa hipermetilación del ADN mediante la reducción de la actividad TET

Área de la Ciencia:

• La epigenética
• Biología del cáncer
• Oncología molecular

Sus antecedentes:

• La hipermetilación de los genes supresores de tumores los silencia, ayudando a la proliferación de las células cancerosas.
• Los mecanismos que impulsan la hipermetilación generalizada del promotor en el cáncer aún no se comprenden por completo.
• La hipoxia tumoral es una característica común de los tumores sólidos, asociada con un mal pronóstico.

Objetivo del estudio:

• Investigar el impacto de la hipoxia tumoral en los patrones de metilación del ADN.
• Determinar el papel de las enzimas de translocación diez-once (TET) dependientes del oxígeno en la hipermetilación inducida por hipoxia.
• Para aclarar la contribución de la hipoxia al silenciamiento del gen supresor del tumor en el cáncer.

Principales métodos:

• Actividad evaluada de la enzima TET en células cancerosas humanas y de ratón bajo diferentes condiciones de oxígeno (hipóxia versus normoxia).
• Se midieron los niveles de metilación del ADN en promotores genéticos in vitro y en tejidos tumorales de pacientes y modelos de ratón.
• Se investigó la relación entre la hipoxia, la actividad TET, la metilación del ADN y las características del tumor.

Principales resultados:

• La hipoxia tumoral reduce directamente la actividad de las enzimas TET dependientes del oxígeno, independientemente de la expresión de TET o de los cambios metabólicos.
• La reducción de la actividad TET bajo hipoxia conduce a un aumento de la hipermetilación del ADN en los promotores de genes.
• Los promotores del gen supresor tumoral están significativamente más metilados en los tejidos tumorales hipóxicos de los pacientes.
• La hipermetilación inducida por la hipoxia confiere una ventaja de crecimiento selectivo a las células cancerosas, lo que podría explicar hasta el 50% de los eventos de hipermetilación observados.

Conclusiones:

• La hipoxia tumoral es un regulador crítico de la metilación del ADN a través de la inhibición de la actividad de la enzima TET.
• La hipermetilación inducida por la hipoxia de los genes supresores de tumores contribuye a la progresión del cáncer y puede representar un objetivo terapéutico.
• El restablecimiento de la oxigenación tumoral puede revertir las alteraciones epigenéticas inducidas por la hipoxia y suprimir el crecimiento tumoral.