La estabilización de moléculas pequeñas del estado inactivo de KSR antagoniza la señalización Ras oncogénica

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La desregulación de la vía de la proteína quinasa activada por Ras-mitógeno (MAPK) es común en los cánceres y conduce a la resistencia a la terapia.
• Las mutaciones en K-Ras a menudo estabilizan los complejos de señalización RAF activos, manteniendo la actividad de la vía.
• El supresor de kinasa de Ras (KSR) actúa como un andamio MAPK, regulado por la dimerización RAF.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar antagonistas de moléculas pequeñas dirigidos a la función de KSR.
• Explorar el KSR como un objetivo terapéutico para superar los cánceres impulsados por Ras y la resistencia a las terapias dirigidas.
• Investigar el papel de KSR en la regulación de la señalización MAPK y su potencial para el desarrollo de fármacos.

Principales métodos:

• Se desarrollaron compuestos dirigidos a KSR basados en mutaciones que inhiben selectivamente la señalización Ras oncogénica.
• Utilizado APS-2-79 como un compuesto ejemplificado para modular la señalización MAPK dependiente de KSR.
• Se evaluó el impacto de APS-2-79 en la heterodimerización de RAF, la fosforilación de MEK y la activación de KSR.
• Se evaluó la eficacia de APS-2-79 en combinación con inhibidores de MEK en líneas celulares Ras-mutantes.

Principales resultados:

• Identificaron un nuevo estado inactivo de KSR estabilizado por compuestos recientemente desarrollados.
• Se ha demostrado que el APS-2-79 antagoniza la heterodimerización de RAF y la activación de MEK.
• Se ha demostrado que APS-2-79 aumenta la potencia del inhibidor de MEK en las células mutantes Ras mediante el bloqueo de la retroalimentación negativa.
• Confirmado el cambio conformacional KSR como un regulador farmacológico de la señalización Ras oncogénica.

Conclusiones:

• Dirigirse a KSR estabilizando su estado inactivo es una estrategia terapéutica viable para los cánceres impulsados por Ras.
• Los componentes del andamio de orientación conjunta (KSR) y enzimáticos (RAF/MEK) de la vía Ras-MAPK pueden superar la resistencia.
• El desarrollo de antagonistas de KSR como APS-2-79 es prometedor para mejorar la eficacia de los inhibidores actuales de MAPK.