La expresión de HER2 identifica estados funcionales dinámicos dentro de las células de cáncer de mama circulantes

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• El cáncer de mama metastásico receptor de estrógeno (ER) positivo/ receptor de factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo puede desarrollar resistencia a la terapia.
• No se comprende bien la heterogeneidad HER2 adquirida en las células tumorales circulantes (CTC) durante la progresión del cáncer de mama metastásico.

Objetivo del estudio:

• Investigar la aparición y las características de la heterogeneidad HER2 en CTC de pacientes con cáncer de mama metastásico ER+/ HER2.
• Comprender las dinámicas de interconversión y las vulnerabilidades terapéuticas de distintas subpoblaciones de CTC.

Principales métodos:

• Análisis de CTC de 19 mujeres con cáncer de mama metastásico ER+/HER2.
• Cultivo in vitro de CTC para estudiar la dinámica de las subpoblaciones.
• Modelos ortotópicos de tumores CTC derivados de pacientes para pruebas terapéuticas.

Principales resultados:

• El 84% de los pacientes desarrolló CTCs que expresan HER2, formando subpoblaciones distintas de HER2+ y HER2.
• Los CTC HER2+ fueron más proliferativos, mientras que los CTC HER2- mostraron resistencia a la quimioterapia pero sensibilidad a la inhibición de Notch.
• Los CTC se interconvirtieron espontáneamente entre los fenotipos HER2+ y HER2 en el transcurso de cuatro duplicaciones celulares.
• La inhibición combinada de paclitaxel y Notch suprimió la tumorigénesis en modelos.

Conclusiones:

• Los fenotipos HER2+ y HER2 interconvertidos distintos en los CTC contribuyen a la progresión del cáncer de mama y a la resistencia a los fármacos.
• Dirigirse tanto a la señalización HER2 como a las vías de Notch ofrece una estrategia terapéutica potencial para el cáncer de mama avanzado.