El fumarato es un modificador epigenético que provoca la transición epitelial a mesenquimal

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• En el campo de la oncología
• La epigenética

Sus antecedentes:

• Las mutaciones en la fumarato hidratasa (FH) causan leiomiomatosis hereditaria y cáncer de células renales (HLRCC).
• Los cánceres renales con deficiencia de FH son agresivos y presentan metástasis tempranas, lo que resulta en resultados clínicos deficientes.
• El fumarato acumulado en las células deficientes de FH actúa como un oncometabolito, inhibiendo las dioxigenasas involucradas en la desmetilación del ADN y las histonas.

Objetivo del estudio:

• Investigar el vínculo entre la acumulación de fumarato, las alteraciones epigenéticas y la tumorigénesis en las células deficientes en FH.
• Aclarar el mecanismo por el cual el fumarato promueve la agresividad y la metástasis del cáncer.

Principales métodos:

• Análisis de células humanas y de ratón con deficiencia de FH y con capacidad de FH.
• Evaluación de los marcadores de transición epitelial a mesenquimal y de las propiedades migratorias.
• Investigación de la desmetilación mediada por Tet del grupo miR-200bc-429.
• Correlación de la pérdida de FH, supresión de miR-200, firma EMT y resultados clínicos en pacientes con cáncer renal.

Principales resultados:

• La pérdida de FH y la subsiguiente acumulación de fumarato inducen la EMT, aumentando la migración celular y la invasión.
• El fumarato inhibe la desmetilación mediada por Tet del grupo miR-200bc-429, lo que lleva a la expresión del factor de transcripción relacionada con la EMT.
• Los cánceres renales con deficiencia de FH presentan una miR-200 suprimida y una firma EMT activada, que se correlaciona con un mal pronóstico.

Conclusiones:

• La acumulación de fumarato es un factor clave de las características agresivas en el carcinoma de células renales con deficiencia de FH.
• El mecanismo implica la reprogramación epigenética inducida por el fumarato a través de la inhibición de la desmetilación mediada por Tet del grupo miR-200bc-429.
• Dirigirse a la acumulación de fumarato o a sus efectos posteriores puede ofrecer estrategias terapéuticas para el HLRCC agresivo.