Carcinoma de células renales dirigido con un antagonista del HIF-2

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• El carcinoma renal de células claras (CCRCC) se caracteriza por la inactivación frecuente del gen supresor del tumor de von Hippel-Lindau (VHL).
• La inactivación de la VHL conduce a la activación del factor de transcripción HIF-2, un factor clave de la tumorigénesis del ccRCC.
• El HIF-2 está implicado en la angiogénesis y otros procesos que promueven el cáncer, pero se ha considerado indrogable.

Objetivo del estudio:

• Evaluar PT2399, un nuevo antagonista selectivo del HIF-2, en un modelo de xenogénero derivado de un tumor y de un paciente.
• Evaluar la eficacia de PT2399 en comparación con el sunitinib y identificar los posibles mecanismos de resistencia.

Principales métodos:

• Utilizó una plataforma de injerto de tumor / xenograft derivado del paciente para probar PT2399, un antagonista HIF-2 diseñado basado en la estructura.
• Se evaluó la supresión tumoral, la tolerancia a los fármacos y se identificaron firmas de expresión génica en modelos de CCRC sensibles y resistentes.
• Se analizaron mutaciones en HIF-2α y HIF-1β para comprender los mecanismos de resistencia.

Principales resultados:

• PT2399 suprimió la tumorigénesis en el 56% de las líneas humanas de ccRCC, demostrando una mayor actividad y una mejor tolerancia que el sunitinib.
• Algunos ccRCC mutantes de VHL fueron resistentes a PT2399, a pesar de la evidencia de la inhibición de HIF-2.
• La resistencia se asoció con patrones específicos de expresión génica y mutaciones en HIF-2α y HIF-1β que preservaron los dímeros HIF-2.

Conclusiones:

• El HIF-2 es un objetivo terapéutico validado en el ccRCC, pero algunos ccRCC son independientes del HIF-2.
• PT2399 y su análogo PT2385 muestran potencial terapéutico, con control de la enfermedad observado en un paciente fuertemente pretratado.
• Los ensayos clínicos basados en biomarcadores están justificados para guiar la selección de pacientes para terapias dirigidas a HIF-2.