Una molécula de chaperón farmacológico induce la muerte de las células cancerosas mediante la restauración de las...

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Biología del cáncer
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La transcriptasa inversa de la telomerasa humana (hTERT) es esencial para la inmortalidad de las células cancerosas.
• hTERT se silencia por transcripción en las células normales pero se reactiva en la mayoría de los tumores a través de mutaciones promotoras.
• Los modelos existentes de activación del promotor hTERT por mutaciones no explican completamente las diferencias de expresión ni ofrecen terapias selectivas.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el nuevo mecanismo de activación del promotor hTERT por mutaciones.
• Para identificar una estrategia terapéutica dirigida a estas mutaciones.
• Para evaluar el potencial terapéutico de una nueva molécula de farmacoperona.

Principales métodos:

• Análisis de las mutaciones del promotor hTERT y su efecto en las estructuras G-cuadruplex.
• Caracterización de las vías de plegado G-cuadruplex y su papel en el silenciamiento de la transcripción.
• Evaluación y prueba de una molécula de farmacoperona (GTC365) para su capacidad de modular la transcripción de hTERT.
• Evaluación de la eficacia de GTC365 en la inducción de la muerte celular del cáncer a través de la apoptosis y la senescencia.

Principales resultados:

• Las mutaciones del promotor hTERT interrumpen las estructuras terciarias de G-cuadruplex, lo que lleva a un silenciador no funcional y a una transcripción desreprimida.
• La farmacoperona GTC365 redirige el plegamiento erróneo del G-cuadruplex mutado, restaurando parcialmente la vía de plegamiento correcta.
• GTC365 reduce la actividad de hTERT, induciendo la muerte de las células cancerosas a través de la apoptosis y la senescencia.
• La estrategia muestra un potencial terapéutico selectivo en las células de melanoma con sobreexpresión de hTERT.

Conclusiones:

• Las mutaciones del promotor hTERT activan la transcripción mediante el deterioro del silenciamiento mediado por G-cuadruplex.
• GTC365 representa un nuevo enfoque terapéutico al dirigirse a estos defectos G-cuadruplex específicos.
• Esta estrategia ofrece una forma selectiva de inhibir hTERT e inducir la muerte de las células cancerosas.