Las variantes potenciadoras impulsan sinérgicamente la disfunción de una red reguladora de genes en la enfermedad de...

Área de la Ciencia:

• La genética
• Biología del desarrollo
• La regulación genómica

Sus antecedentes:

• Las variantes de secuencia comunes en los elementos cis-reguladores (CREs) están implicadas en trastornos complejos.
• La enfermedad de Hirschsprung (HSCR) es un trastorno complejo con presuntos fundamentos genéticos en las ERC.
• Trabajos anteriores identificaron una variante del gen RET que aumentaba el riesgo de HSCR al interrumpir la unión a SOX10.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de las variantes CRE adicionales en la regulación del gen RET y el riesgo de HSCR.
• Comprender cómo las variantes CRE funcionalmente independientes impactan colectivamente la expresión génica y la etiología de la enfermedad.
• Para aclarar la propagación de la expresión reducida de RET dentro de su red reguladora de genes (GRN).

Principales métodos:

• Análisis de tejidos intestinales y líneas celulares de fetos humanos y ratones.
• Caracterización funcional de las variantes de CRE y su impacto en la unión al factor de transcripción (Gata2, Rarb).
• Evaluación de los niveles de expresión del gen RET y sus efectos sobre el GRN.

Principales resultados:

• Se identificaron dos nuevas variantes de CRE, que se unen a Gata2 y Rarb respectivamente, reduciendo la expresión de RET y aumentando el riesgo de HSCR (2 veces y 1,7 veces).
• Se demostró que la expresión reducida de RET se propaga a través de su GRN, afectando a los componentes de retroalimentación.
• Las variantes combinadas de CRE disminuyeron sinérgicamente la expresión de RET y sus efectos posteriores.

Conclusiones:

• Las variantes no codificantes funcionalmente independientes en CREs pueden reducir sinérgicamente la expresión génica.
• La amplificación de pequeños efectos de múltiples variantes proporciona un modelo para la etiología de trastornos complejos.
• Este estudio pone de relieve la importancia de las redes reguladoras genéticas coordinadas en la patogénesis de enfermedades.